你以為微生物菌群離我們很遠(yuǎn)？其實(shí)不然。

人體表面和體內(nèi)居住著數(shù)以萬(wàn)計(jì)的共生微生物，它們?cè)谌祟惤】岛图膊≈邪l(fā)揮著重要作用。隨著人體微生物組研究的深入，人們?cè)絹?lái)越注意到，多數(shù)疾病的發(fā)生和發(fā)展跟人體微生物關(guān)系密切。

如今，人體微生態(tài)已被證實(shí)與多種慢性疾病密切相關(guān)，如肥胖癥、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、糖尿病、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌等。

于是在近幾年，微生態(tài)菌群在全球范圍內(nèi)獲得了前所未有的關(guān)注，業(yè)內(nèi)人更愿意稱其為——人體健康的調(diào)節(jié)器。

知易生物創(chuàng)始人王曄博士算得上是國(guó)內(nèi)活菌藥物領(lǐng)域的鋪路人之一。在他2013年進(jìn)入該賽道時(shí)，整個(gè)活菌藥物市場(chǎng)似乎還處于起步階段。

“在全球范圍內(nèi)，大概有50多個(gè)玩家傾注于此，紛紛布局腸道微生物相關(guān)的活菌藥物，不過(guò)其中的90%左右在美國(guó)。彼時(shí)國(guó)外可見(jiàn)報(bào)道的活菌藥物大概有5~6個(gè)，最快的已進(jìn)入II期臨床階段，而國(guó)內(nèi)微生態(tài)制劑已經(jīng)明顯處于滯后狀態(tài)。”王曄回憶道。

知易生物創(chuàng)始人王曄

讓他看到希望的是，自身團(tuán)隊(duì)已有候選分子SK08菌株。“敢不敢再開(kāi)發(fā)一個(gè)新品種？”不甘于現(xiàn)狀的他反復(fù)追問(wèn)自己。經(jīng)深思熟慮后，王曄決定挑戰(zhàn)一次，投入研發(fā)，以微薄之力改變現(xiàn)狀。

王曄深知，活菌藥物開(kāi)發(fā)的難度極高，相比于同階段的生物藥和化學(xué)藥，特別是現(xiàn)在的靶向藥物，活菌藥物的最大不同是，絕大多數(shù)進(jìn)入臨床的活體生物藥是發(fā)現(xiàn)出來(lái)天然菌株，不是設(shè)計(jì)出來(lái)的。但直至目前為止，還不存在完善的菌株篩選體系（工程菌除外）。

與此同時(shí)，盡管以Finch Therapeutics、Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences為代表的微生態(tài)藥物明星項(xiàng)目在資本層面融資不斷，但行業(yè)里接連失敗的管線以及不確定的未來(lái)、高昂的科研投入，早已給活菌藥物行業(yè)蒙上了一層未知而神秘的面紗。

“最早期的品種有的消失了，有的進(jìn)入停滯階段，只有兩個(gè)品種還在推進(jìn)（Rebiotix的2660和Seres的SER109），且這兩個(gè)品種還是混合菌型，對(duì)我們研發(fā)菌株的參考意義極小?！?/p>

就這樣，王曄開(kāi)始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在無(wú)參考標(biāo)桿的艱苦條件下，成功開(kāi)發(fā)了SK08菌株，并基于該菌株研發(fā)推出了國(guó)際上首次采用新菌種Bacteroides fragilis（脆弱擬桿菌），并按LBPs（活體生物藥）標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)的口服活菌藥物制劑。

研究結(jié)果顯示，該藥物不僅具有優(yōu)異的安全性，還表現(xiàn)出了明顯的藥效，將為 IBS/UC 患者提供新的臨床選擇。

知易生物SK08活菌散

功夫不負(fù)有心人，2019年，SK08活菌散正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，是國(guó)內(nèi)10余年首個(gè)注冊(cè)分類為治療用生物制品1類、且獲批臨床的口服活菌藥物，本次 IND（新藥臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)的適應(yīng)癥為腸易激綜合征（IBS）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。

根據(jù)知易方面的最新消息，SK08目前已啟動(dòng)II期臨床，預(yù)計(jì)在1~2個(gè)月內(nèi)會(huì)有第一例病例入組。按照王曄的規(guī)劃，從臨床基地到PI，再到CRO和方案等，預(yù)計(jì)2022年能全部完成。

王曄介紹，不論大分子還是小分子，候選物確定后，一般在兩年內(nèi)就要完成臨床前研究。但當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)并沒(méi)有CRO產(chǎn)業(yè)鏈支持，因此，知易生物團(tuán)隊(duì)在臨床前的研究工作就花了4~5年時(shí)間，除了GLP安評(píng)外，如菌株安全性評(píng)價(jià)、CMC研究、藥理藥代等，都是團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成的。

不過(guò)也正得益于此，知易團(tuán)隊(duì)除了藥物的開(kāi)發(fā)外，還進(jìn)行了大量開(kāi)創(chuàng)性研究，從0到1建立了從菌株到藥物的Know-How。這使得公司的業(yè)務(wù)不僅局限于活菌藥物開(kāi)發(fā)，同時(shí)，還建成完整的產(chǎn)業(yè)化體系，為行業(yè)內(nèi)友商提供包括人體致病棲生菌譜與疾病關(guān)系研究、新功能菌株篩選與靶標(biāo)確定，以及活菌藥物研究開(kāi)發(fā)平臺(tái)服務(wù)。

短短兩年內(nèi)，知易生物從臨床前研究到商業(yè)化，成長(zhǎng)速度逐漸趕超國(guó)際頭部企業(yè)，更是獲得了深創(chuàng)投、清控金信、國(guó)投創(chuàng)業(yè)、KIP、普恩國(guó)新等多家知名投資方的認(rèn)可和兩輪注資。

一段時(shí)期以來(lái)，外界都以為知易只有單品種藥物，但實(shí)際上，在第一個(gè)品種SK08順利進(jìn)入臨床后，知易團(tuán)隊(duì)還在加速其他管線的開(kāi)發(fā)。目前已有5~6個(gè)品種已經(jīng)進(jìn)入臨床前或完成了成藥性評(píng)價(jià)階段，計(jì)劃每年申請(qǐng)1~2個(gè)品種進(jìn)入IND臨床，并申報(bào)FDA，涉及適應(yīng)癥都是當(dāng)下臨床未滿足的需求。

“如果說(shuō)活菌藥物成功的標(biāo)志，批準(zhǔn)上市是山頂，進(jìn)入臨床是半山腰中轉(zhuǎn)站的話，SK08進(jìn)入臨床II期，意味著中國(guó)探索出了邁向山頂?shù)牡谝粭l小路。SK08打破了在中國(guó)這個(gè)方向不能做、無(wú)法批準(zhǔn)的固有認(rèn)識(shí)。在正能量的帶動(dòng)下，中國(guó)活菌藥物的新一輪熱潮已經(jīng)到來(lái)。”王曄在接受創(chuàng)業(yè)邦采訪時(shí)透露。

深創(chuàng)投知易生物項(xiàng)目負(fù)責(zé)人林云宇表示：“知易生物是深創(chuàng)投在微生物組學(xué)領(lǐng)域的重要戰(zhàn)略布局，從設(shè)立的第一天就專注于將臨床發(fā)現(xiàn)的新菌株轉(zhuǎn)化為一類新藥，并為此做了大量的基礎(chǔ)研究及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化工作。得益于知易團(tuán)隊(duì)一路來(lái)的專注與堅(jiān)持，其首個(gè)產(chǎn)品SK08也順利獲得了藥審新政后的第一個(gè)活菌一類新藥IND，事實(shí)上也通過(guò)這個(gè)產(chǎn)品的申報(bào)，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)活菌新藥IND申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的形成。近期，SK08即將由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)主委陳旻湖教授牽頭開(kāi)展針對(duì)腸易激綜合征的II期臨床試驗(yàn)。隨著近年來(lái)全球微生物組學(xué)產(chǎn)品陸續(xù)獲得積極的臨床數(shù)據(jù)，知易的臨床管線也得到了很大的拓展和豐富。我們非常期待知易生物將更多微生物組學(xué)的好產(chǎn)品推向市場(chǎng)，也預(yù)祝知易生物成為全球微生物組學(xué)領(lǐng)域的一面旗幟?！?/p>

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