編者按：本文來自微信公眾號華興資本，作者華興醫(yī)療團(tuán)隊，創(chuàng)業(yè)邦經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。

全球疫情升級下，醫(yī)療與生命科技行業(yè)再次成為市場關(guān)注的焦點。對于這一長期關(guān)注并深耕的重要領(lǐng)域，華興醫(yī)療團(tuán)隊在這個乍暖還寒的早春依然延續(xù)慣例，從生物醫(yī)藥、IVD及基因檢測、醫(yī)療器械到醫(yī)療服務(wù)、智慧醫(yī)療五大領(lǐng)域及資金端入手，力求全面描摹過去一年間全球醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展風(fēng)向。

回顧2019年，以美國為代表的全球生命科技領(lǐng)域發(fā)展依然如火如荼，私募融資、IPO、并購、合作等多種交易形式蓬勃發(fā)展，頻頻出現(xiàn)重磅交易。在臨床進(jìn)展方面，靶向治療大放異彩，光芒蓋過IO。

相比之下，中國新興的生物醫(yī)藥行業(yè)在一二級資本市場表現(xiàn)大相徑庭：私募融資在經(jīng)歷了2018年的高潮后進(jìn)入低谷，科創(chuàng)板IPO表現(xiàn)明顯優(yōu)于港股，并購合作交易量達(dá)到了三年來的高峰。國家醫(yī)保目錄更新、帶量采購等重大政策的出臺以及CDE的持續(xù)改革使得國內(nèi)外新藥上市的時間差越來越小，生物醫(yī)藥領(lǐng)域系統(tǒng)性紅利正在逐漸消失。

無論是大型傳統(tǒng)藥企，還是中小型生物科技公司都漸漸認(rèn)識到，扎扎實實做創(chuàng)新，面對全球市場的競爭，已然成為生存發(fā)展的必經(jīng)之路，而不再是選項之一。

第二期，我們從行業(yè)入手，深入解讀生物醫(yī)藥行業(yè)全球合作趨勢以及包括靶向治療、腫瘤免疫、細(xì)胞治療、基因治療、NASH在內(nèi)的五大行業(yè)熱點。

全球合作交易金額創(chuàng)歷史新高

回顧2019年，全球合作交易總體數(shù)量較前幾年有明顯下滑，但交易金額卻繼2017年之后再創(chuàng)新高，達(dá)到1,157億美元。其中包括Co-Development，Co-Marketing，Joint-Venture等合作交易的趨勢和總體趨勢一致，但授權(quán)交易在2019年量價齊跌，無論是交易數(shù)量還是交易總金額都出現(xiàn)明顯下降。

從適應(yīng)癥排名上來看，腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在總金額及數(shù)量上都牢牢占據(jù)前兩名，但值得注意的是，腫瘤領(lǐng)域2019年的交易總金額和數(shù)量較2018年都有了明顯下滑，過去幾年腫瘤免疫熱潮襲來，交易頻出，但隨著眾多制藥公司的進(jìn)入，越來越多的癌種成為紅海市場，競爭十分激烈。部分制藥公司在2019年開始關(guān)注一些競爭相對不太激烈但市場潛力大的適應(yīng)癥，如消化道疾病 (比如NASH、IBD等) 呼吸系統(tǒng)疾病 (比如肺纖維化、哮喘等) 肌肉骨骼疾病 (比如骨質(zhì)疏松等)。

我們觀察到，過去一年間全球在抗病毒/抗感染領(lǐng)域的突破不多，導(dǎo)致交易熱情明顯下降。隨著新冠疫情的爆發(fā)，人們再次意識到多種病毒感染疾病，尤其是呼吸道病毒感染疾病仍無藥可治，或者無法達(dá)到完全清除的效果，臨床未滿足的需求很高，相信未來一些新機(jī)制藥物仍然會受人關(guān)注。

從產(chǎn)品階段看，2019年除藥物發(fā)現(xiàn) (Discovery) 階段的產(chǎn)品數(shù)量略有上浮外，其他所有階段的產(chǎn)品數(shù)量都出現(xiàn)了不同程度的下降，臨床前（Pre-clinical）階段產(chǎn)品下降比例最大，但絕對數(shù)量仍居首位。從平均交易金額來看，晚期產(chǎn)品 (Phase II至Pre-reg) 交易金額呈上升趨勢，尤其是Pre-reg產(chǎn)品上升幅度最大，體現(xiàn)出在經(jīng)濟(jì)形勢下行和藥物研發(fā)失敗率攀高的大背景下，晚期成藥性高的產(chǎn)品價值更被市場認(rèn)可。

從交易總金額來看，各大藥企繼續(xù)加碼新技術(shù)，前十大交易中基因治療、雙特異性抗體各占兩席，ADC、干細(xì)胞和PROTAC也各占一席?？梢灶A(yù)見未來在疾病治療領(lǐng)域會有更多藥物實體分子出現(xiàn)。

中國合作交易金額大幅提升

中國合作交易總金額的增幅主要來自于授權(quán)交易，這體現(xiàn)了隨著中國生物制藥的發(fā)展以及國際藥廠自身的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，越來越多的長尾資產(chǎn)有出售需求。同時，希望借他山之石滿足國內(nèi)缺口的中國公司也逐漸增多。引進(jìn)產(chǎn)品的熱情也讓中國生物制藥公司的授權(quán)交易價格隨之水漲船高。2019年最大一筆授權(quán)交易來自于侖勝醫(yī)藥聯(lián)合Roivant創(chuàng)立的公司Cytovant與Medigene在亞洲開發(fā)創(chuàng)新細(xì)胞療法的合作交易，交易金額共計10億美元。從首付款來看，Everest Medicines與Immunomedics達(dá)成的關(guān)于其抗體偶聯(lián)藥物（ADC）新藥sacituzumab govitecan授權(quán)交易排名第一，首付金額達(dá)到驚人的1.25億美元。

隨著授權(quán)交易價格的推高，未來中國醫(yī)藥公司出海尋找物美價廉好標(biāo)的變得愈發(fā)富有挑戰(zhàn)，尤其是只有中國權(quán)益的產(chǎn)品。隨著政府對藥物價格愈發(fā)嚴(yán)厲的控制，未來在中國市場的回報是否可以覆蓋高昂的引進(jìn)成本是每位licence-in模式生物制藥公司CEO需要思考的問題，而引進(jìn)產(chǎn)品的好眼光也變得格外重要。

引進(jìn)之外，隨著自身研發(fā)水平的提高，越來越多的中國公司開始走出國門將自己的產(chǎn)品引出去，在換取豐厚經(jīng)濟(jì)利益的同時也讓自身研發(fā)實力得到背書。2019年中國對外授權(quán) (License-out) 交易中，成都先導(dǎo)獨占鰲頭，分別與田邊三菱、利奧制藥、日本科研制藥達(dá)成多個產(chǎn)品的授權(quán)交易。License-out逐漸成為考驗一個公司研發(fā)能力硬實力的重要一環(huán)，尤其是和國際藥廠達(dá)成License-out交易可以得到更多資本市場的關(guān)注，為公司融資增添重要砝碼。在中國進(jìn)行的合作交易中，第一名歸屬正大天晴，其與AbproTherapeutics達(dá)成一項價值40億美元的免疫腫瘤學(xué)合作開發(fā)協(xié)議，雙方將利用Abpro公司專有的抗體發(fā)現(xiàn)平臺DiversImmune開發(fā)多種創(chuàng)新雙特異性抗體療法，這筆交易即使在全球范圍看也能躋身前五。

在自有產(chǎn)品即將面臨專利懸崖，“4+7”逐步深入，仿制藥主營業(yè)務(wù)面臨極其嚴(yán)峻挑戰(zhàn)的大背景下，中國本土制藥企業(yè)明顯表現(xiàn)出向創(chuàng)新最前沿，尤其是當(dāng)下火熱的腫瘤免疫療法轉(zhuǎn)型的決心。但由于之前研發(fā)積累不深，通過引進(jìn)產(chǎn)品或合作開發(fā)并入新藥研發(fā)的快速通道是各大本土制藥企業(yè)的首選途徑。除此之外，在TOP10的交易中，翰森制藥（2筆交易）、先聲藥業(yè)、廣州香雪都有交易入圍。相信未來我們會看到更多的本土制藥企業(yè)更積極地加入創(chuàng)新藥研發(fā)的隊伍，通過合作交易引進(jìn)創(chuàng)新管線，2020年中國合作交易市場不會寂寞。

值得注意的是，在前十名的交易中有兩筆和AI制藥相關(guān)的交易：翰森制藥和Atomwise價值15億美元的交易，江蘇正大豐海制藥與Insilico Medicine價值2億美元的合作。2019年AI技術(shù)與新藥開發(fā)的結(jié)合越來越緊密，各大國際藥企紛紛入局，截止2019年第三季度的交易數(shù)量就已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了2018全年交易數(shù)量。隨著數(shù)據(jù)的積累以及算法在實際研發(fā)中得到驗證，AI算法有望解決目前新藥研發(fā)中費用高、耗時長及失敗率高的痛點，未來角色會越來越重要，中國制藥公司與AI公司的合作也會進(jìn)入新紀(jì)元。

靶向治療大放異彩

2019年小分子藥物重回聚光燈下，讓曾經(jīng)風(fēng)頭無兩的大分子腫瘤免疫相形見絀。包括泛腫瘤療法、PARP、BTK等多個靶點以及之前認(rèn)為難成藥的靶點如KRAS都在2019年受到廣泛關(guān)注。

1. 泛腫瘤療法

2019年泛腫瘤療法大事不斷：1月，Loxo的泛腫瘤新藥：針對攜帶NRTK基因融合的“first-in-class”創(chuàng)新療法Vitrakvi在美獲批僅僅2個月之后，Loxo被禮來以68%的市場溢價收購。羅氏的Rozlytrek (entrectinib) 6月和8月在日本和美國依次獲批，它的獲批為NTRK融合陽性NSCLC患者提供了一種新的治療選擇。同期，羅氏正在與其子公司Foundation Medicine合作開發(fā)個性化藥物和先進(jìn)的診斷技術(shù)，旨在采用這種正在接受審查的伴隨診斷幫助識別不同NTRK基因融合的患者。未來隨著更多的泛腫瘤療法面世，治療方案有望從一刀切模式逐步轉(zhuǎn)變成具有更精準(zhǔn)靶向，更高療效的精準(zhǔn)個體化治療。

2. BTK

BTK是2019年另一個熱門靶點。第一個上市的強(qiáng)生伊布替尼(Ibrutinib)在2019年前三季度銷售額已經(jīng)超過了25.36億美元，而后來者百濟(jì)神州的澤布替尼 (zanubrutinib) 和諾誠健華的奧布替尼亦對這個大蛋糕虎視眈眈。澤布替尼成為首款FDA批準(zhǔn)的中國本土原研抗癌藥，雖然其在與伊布替尼的頭對頭試驗主要終點未能達(dá)到有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)效性，但其商業(yè)前景依然被看好。諾誠健華的奧布替尼已經(jīng)獲得NMPA受理用于治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的新藥上市申請。

可以看到國內(nèi)外多個BTK抑制劑已經(jīng)進(jìn)入或鄰近商業(yè)化，未來該靶點的競爭必定會愈演愈烈。特別值得注意的是，伊布替尼在2018年國內(nèi)醫(yī)保目錄談判過程，降價80%成功入駐腫瘤醫(yī)保目錄中，這對于其之后的競爭對手在中國的商業(yè)化是很大的挑戰(zhàn)。

3. PARP

PARP在2019年同樣大放異彩，其中奧拉帕利 (Olaparib) 和尼拉帕利是其中最耀眼的明珠。

奧拉帕利在ASCO公布治療胰腺癌的3期臨床結(jié)果讓人眼前一亮，同年的ESMO上阿斯利康和默沙東聯(lián)合宣布奧拉帕利PAOLA-1和PROfound三期臨床研究結(jié)果，這兩項結(jié)果的發(fā)布不僅將進(jìn)一步鞏固奧拉帕利在卵巢癌維持治療方面的領(lǐng)導(dǎo)地位，還開拓了前列腺癌治療領(lǐng)域。奧拉帕利已成為目前唯一一個在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌領(lǐng)域均取得研究成果，且研究最為廣泛和深入的PARP抑制劑，同時奧拉帕利也是首個在中國獲批上市的PARP抑制劑。

尼拉帕利 (Niraparib) 在美國已經(jīng)獲批治療卵巢癌和輸卵管癌，其大中華區(qū)的權(quán)益歸屬再鼎醫(yī)藥，其在過去1年半里分別在香港，澳門和中國大陸獲批用于治療卵巢癌 (香港還獲批輸卵管癌) 。目前，尼拉帕利是香港市場份額最高的PARP抑制劑。

奧拉帕利作為中國首個用于卵巢癌一線維持治療的PARP抑制劑，成功通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，極大降低卵巢癌患者的用藥負(fù)擔(dān)；尼拉帕利成功獲批后，雖然未能撼動奧拉帕利的一線地位，但也將給國內(nèi)患者帶來更多的用藥選擇。未來國內(nèi)的PARP領(lǐng)域競爭會越來越激烈，其他仍在研發(fā)管線上的PARP抑制劑將面臨極大挑戰(zhàn)。

4. KRAS

過去一年內(nèi)小分子藥物研發(fā)取得多項突破，多個藥物對過往一些認(rèn)為難以成藥的靶點取得了良好的臨床結(jié)果。在眾多難成藥靶點中，KRAS被譽為是小分子靶點的珠峰，其中安進(jìn)的AMG510毫無疑問是最令人矚目的產(chǎn)品。其亮眼的一期臨床數(shù)據(jù)令人欣喜：臨床數(shù)據(jù)表明在960mg劑量下，54%的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)了藥效反應(yīng)，且疾病控制率為100%，未見明顯毒副反應(yīng)。

除了KRAS單藥之外，與其他小分子藥物的聯(lián)用也值得關(guān)注，已有公司啟動了KRAS和SHP2的聯(lián)用，或者與ERK信號通路上其他抑制劑的聯(lián)用，并且多家公司在這個領(lǐng)域達(dá)成合作協(xié)議。比如Boehringer Ingelheim與Lupin價值7.2億美元的產(chǎn)品授權(quán)交易，諾華與Mirati達(dá)成產(chǎn)品合作協(xié)議。同時，諾華與SixthElement Capital (6EC) 和英國癌癥研究中心Beatson研究所 (Cancer Research UK Beatson Institute) 達(dá)成一項長期合作協(xié)議，共同開發(fā)治療難治型癌癥的新型KRAS抑制劑。

5. 全球ADC市場重燃戰(zhàn)火

2019年的ADC領(lǐng)域風(fēng)生水起，在私募融資、合作交易、臨床進(jìn)展上四面開花，一掃多年的陰霾。

3月，第一三共宣布與阿斯利康就其在研HER2-ADC新藥DS-8201達(dá)成全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將向第一三共支付13.5億美元的首付款，以及高達(dá)55.5億美元的里程碑款，總交易額有可能達(dá)到69億美元。對于在收購方面出手謹(jǐn)慎的阿斯利康來說，這是僅次于137億美元收購MedImmune的第二大交易。DS-8201的全球關(guān)鍵性II期結(jié)果 (在平均6種療法失敗的患者中ORR61%,PFS 16.4個月) 令人振奮，BLA遞交2個月即火速獲得FDA批準(zhǔn)上市。除了已獲批用于T-DM1失敗的HER2高表達(dá)乳腺癌三線治療之外，對HER2低表達(dá)也有效，獲益人群遠(yuǎn)超出目前HER2陽性定義范圍。第一三共還在開展其在HER2低表達(dá)乳腺癌一線治療、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多個適應(yīng)癥的治療。DS-8201將是幫助阿斯利康進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域第一陣營最重要的布局之一。

一年之內(nèi)，4款藥物獲批，ADC藥物重燃戰(zhàn)火，多家國際巨頭競相參與。目前來看，羅氏、輝瑞和Seattle Genetics坐擁已獲批產(chǎn)品，處于第一梯隊，阿斯利康購入的DS-8201也使之成為ADC市場的重要玩家，一眾生物科技公司緊隨其后。目前有80多個處于臨床階段的ADC藥物，有20個品種已進(jìn)入II/III期，有3個ADC已進(jìn)行BLA申請，5個ADC已進(jìn)臨床III期。位于中美兩地的Ambrx深耕ADC領(lǐng)域多年，最近Ambrx與浙江醫(yī)藥合作的HER2-ADC已經(jīng)展現(xiàn)出良好的量效關(guān)系和優(yōu)良的安全性。藥物開發(fā)的競爭離不開資本的支持，上文提及的ADC Therapeutics 7月完成E系列融資擴(kuò)張，募資總額達(dá)到3.03億美元，這筆資金將支持5款A(yù)DC藥物進(jìn)行血液瘤和實體瘤的臨床試驗。

腫瘤免疫競爭仍然激烈

1. 中國腫瘤免疫時代正式開始

2019年12月31日百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗PD-1抗體替雷利珠單抗正式通過國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 批準(zhǔn)，這是中國自主研發(fā)的第4款PD-1/PD-L1藥物。目前FDA獲批上市的6款PD-1/L1單抗藥物中，默沙東的Keytruda、百時美施貴寶 (BMS) 的 Opdivo、羅氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi 已完成了在中國的上市。目前國內(nèi)共計有8款PD-1/L1單抗藥物完成了上市，中國腫瘤免疫時代正式開始。

無論是BMS還是默沙東，PD-1在中國的定價幾乎都是國外零售價一半，國內(nèi)藥企也壓低了價格。信達(dá)生物的達(dá)伯舒價格下降63.7%，成為2019年唯一進(jìn)入醫(yī)保的PD-1藥物。百濟(jì)神州計劃在2020年春節(jié)后公布價格。考慮到目前的市場格局，我們推測百濟(jì)會推出極有競爭力的定價方案，力爭在激烈的競爭中分得一杯羹。

2. 海外腫瘤免疫在多個適應(yīng)癥實現(xiàn)突破，聯(lián)合用藥依然是焦點

腫瘤免疫依然是海外臨床的重要領(lǐng)域，單藥PDL-1對于治療多年無突破的適應(yīng)癥小細(xì)胞癌實現(xiàn)了突破，聯(lián)合治療仍是競爭焦點。

全球癌癥死亡率最高的肺癌主要分為兩大類型：非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 和小細(xì)胞肺癌 (SCLC)，其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%，SCLC占15%。作為市場占有較大的一方，眾多藥企偏愛于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 藥物的開發(fā)。NSCLC已獲批的一線免疫療法就包括了默沙東的Keytruda和羅氏的Tecentriq兩款。2019年底，BMS的Opdivo和Yervoy聯(lián)合用于NSCLC一線用藥達(dá)到總生存期的共同主要終點，目前已獲FDA優(yōu)先審評。BMS的CEO表示Opdivo和Yervoy用于NSCLC一線治療將是未來兩年的重點。可以預(yù)見，這將成為BMS和默沙東在腫瘤免疫賽道競爭最重要的籌碼之一，同時也點燃了以CTLA-4和PD-1為基石的聯(lián)合應(yīng)用的戰(zhàn)火。

和NSCLC不同，SCLC發(fā)展快速，具有侵襲性，IV期SCLC在確診后的5年生存率僅有2%。二十年來，患者除了化療幾乎沒有其他治療選擇。2019年Keytruda被批準(zhǔn)用于三線SCLC。更重要的是，Tecentriq聯(lián)合化療被批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌 (ES-SCLC) 一線治療。11月，美國FDA還接受了阿斯利康的Imfinzi的補充生物制劑許可申請 (sBLA) ，適應(yīng)癥為先前未接受過治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，并授予該申請優(yōu)先審評資格。

三陰乳腺癌 (TNBC) 約占所有乳腺癌比例的15%，與其他類型乳腺癌相比，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。TNBC臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。羅氏的Tecentriq聯(lián)合化療，在TNBC一線治療顯著延長患者生存期，于2019年3月獲批上市。

羅氏2019最新公布Tecentriq聯(lián)合Avastin (貝伐單抗) 治療不可切除性肝細(xì)胞癌的III期IMbrave150研究的新數(shù)據(jù)，表明在不可切除的肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者中，與拜爾的Nexavar (sorafenib) 相比，聯(lián)合療法可使死亡風(fēng)險降低42％，使疾病惡化或死亡的風(fēng)險降低41％。羅氏已向FDA提交Tecentriq聯(lián)合Avastin用于未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的sBLA，有望拔得一線肝癌的頭籌。

從上面的總結(jié)可以看出，默沙東和BMS的K藥、O藥之爭還將繼續(xù)，特別是O藥聯(lián)合CTLA-4抗體在NSCLC一線治療上取得的巨大進(jìn)展，將幫助BMS扭轉(zhuǎn)目前的頹勢。坐擁三強(qiáng)的傳統(tǒng)腫瘤霸主羅氏，雖然是腫瘤免疫領(lǐng)域的后來者，卻在SCLC、TNBC、HCC多個大適應(yīng)癥的一線治療上陸續(xù)突破，成為默沙東和BMS的最有力競爭者。

新一代細(xì)胞治療初放光芒

2019年細(xì)胞治療領(lǐng)域好消息不斷。第一代免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品Yescarta在2019年為Gilead貢獻(xiàn)了超預(yù)期的4.56億美元收入，同比增長了73%。2019年末，Yescarta在已獲批適應(yīng)癥彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 之后，在難治、復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤 (R/R MCL) 再次發(fā)力，全球多中心臨床II期試驗結(jié)果表明其療效顯著而持久且安全性可控，目前已向FDA遞交針對R/R MCL的BLA申請?？梢韵胂?，一旦MCL適應(yīng)癥獲批，Yescarta的市場份額將遠(yuǎn)超諾華的Kymriah。

值得一提的是，2019年12月負(fù)責(zé)Yescarta在中國產(chǎn)業(yè)化的復(fù)星凱特公司首個CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地在張江正式啟用，這也將助推Yescarta在中國的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。今年2月，復(fù)星凱特全國首個CART產(chǎn)品的上市申請收到NMPA受理。2019年10月，諾華也宣布Kymriah的在華申請適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤獲得臨床試驗?zāi)驹S可。

第一代CART仍面臨諸多挑戰(zhàn)，新興生物科技公司積極通過利用下一代CAR技術(shù)生產(chǎn)更實惠和更安全有效的細(xì)胞療法。亙喜生物在2019年ASH會議上公布的雙特異性CART極大的解決了耐藥性、安全性等第一代CART共性問題。Fate Therapeutics和Century Therapeutics聚焦于iPSC分化的即用型細(xì)胞。2019年9月Fate公司的iPSC來源的通用型NK細(xì)胞療法FT516獲FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗。Poseida公司將高保真基因編輯系統(tǒng)與非病毒piggyBac(PB)DNA轉(zhuǎn)座技術(shù)結(jié)合使用，主要在記憶性干細(xì)胞樣T細(xì)胞 (Tscm) 亞群中產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞。

多年沉寂后，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 療法在2019年重新回到人們視線中，成為對抗實體瘤的生力軍。Iovance公司的LN-145 TIL療法在治療宮頸癌患者時達(dá)到44%的緩解率和11%的完全緩解率，獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，這有望成為首款可以治療實體瘤的細(xì)胞免疫療法。

細(xì)胞治療領(lǐng)域從CAR的設(shè)計到細(xì)胞類型的選擇、功能的調(diào)控再到基因編輯、遞送系統(tǒng)選取，新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，相信未來相當(dāng)長時間仍將持續(xù)火熱。

基因治療吸引全球目光

基因治療在2019年大放光彩。5月，治療脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的基因療法Zolgensma上市，該療法以AAV為載體，是FDA批準(zhǔn)的第二款病毒載體基因療法，意味著該療法逐漸走向成熟。Biomarin以AAV為載體的治療血友病的基因療法已向歐洲藥品管理局 (EMA) ，有望于2020年上市。CRISPR作為前沿?zé)狳c技術(shù)，其本身可以作為治療方式，也可用于細(xì)胞治療、藥物篩選，擁有巨大的潛力。11月，在美國進(jìn)行的首個CRISPR療法臨床試驗公布陽性數(shù)據(jù)。CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001在1/2期臨床試驗中取得積極中期數(shù)據(jù)。

小核酸藥物在經(jīng)歷了20世紀(jì)第一個十年的低谷后，隨著2018年Alnylam的siRNA療法Onpattro (patisiran) 上市揭開了小核酸藥物的第二波熱潮。2019年11月，Alnylam第二款siRNA藥物Givlaari (givosiran) 獲批上市，用于成人急性肝卟啉癥 (AHP) 的治療。2019年全球TOP10的授權(quán)交易中，有三筆RNA相關(guān)的交易，除了上文提到的Genentech和Skyhawk的交易，排名第五的交易是由羅氏和Dicerna達(dá)成的共同開發(fā)治療慢性乙肝創(chuàng)新療法價值16.7億美元的交易，排名第六的Pfizer和Ionis及Akcea針對治療某些心血管和代謝疾病患者的反義療法的總價值15.5億美元的交易。隨著技術(shù)的進(jìn)步、測序技術(shù)的進(jìn)步以及成本的降低，RNA修飾技術(shù)帶來小核酸藥物穩(wěn)定性的提高，以及高效安全給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)，小核酸藥物不斷取得突破。尤其在肝病領(lǐng)域，無論是肝癌還是其他代謝類或纖維化疾病，憑借其天然的優(yōu)異靶向性，小核酸藥物甚至有可能占據(jù)主流位置。

同時，2019年我們也看到了小核酸藥物在罕見病領(lǐng)域之外的潛力。The Medicines Company的inclisiran在降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 的關(guān)鍵性3期臨床試驗中的優(yōu)異表現(xiàn)使得人們相信小核酸藥物未來在大適應(yīng)癥中應(yīng)用的可能性，加之小核酸藥物給藥的方便性 (給藥次數(shù)少) 和制備成本較大分子藥物更低廉，小核酸藥物開發(fā)未來幾年將進(jìn)入一個新的紀(jì)元。

相較基因治療藥物與小核苷酸藥物近年陸續(xù)獲批上市，mRNA藥物開發(fā)尚在臨床早期階段。mRNA藥物具有不進(jìn)入細(xì)胞核，不改變基因組，只有瞬時活性，能通過生理代謝降解的特點，加上mRNA的生產(chǎn)簡易、成本低，極大地縮短和降低了新藥開發(fā)的周期和成本，使得 mRNA 藥物具有很大優(yōu)勢。Moderna于2019年ASCO會議上發(fā)布了令人振奮的個性化腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157單用或與Keytruda聯(lián)用的臨床試驗中期結(jié)果。

NASH領(lǐng)域道阻且長，突破在即

2019年被稱為NASH元年，在眾多期待目光中，第一款NASH藥物即將姍姍而來：9月27日，Intercept向FDA提交了奧貝膽酸NASH的上市申請 (NDA) 。目前國際上NASH藥物研發(fā)競爭已趨于白熱化，有超過40個藥物進(jìn)入臨床II期或更晚期。國內(nèi)也有20多家醫(yī)藥公司有NASH產(chǎn)品在管線上，但國內(nèi)NASH在研產(chǎn)品都還處于臨床前或早期臨床階段，研發(fā)進(jìn)度依然落后于國外廠商。

只是通往勝利的道路仍不平坦，2019年這一領(lǐng)域失敗案例眾多。Enanta FXR激動劑EDP-305勉強(qiáng)達(dá)到試驗一級終點，但高劑量組也有47%患者發(fā)生嚴(yán)重瘙癢。CymaBay的PPARδ激動劑seladelpar在NASH臨床二期試驗中不敵安慰劑。Genfit的elafibranor在臨床II期試驗中未能顯示比安慰劑更有效改善肝纖維化和減少肝脂肪蓄積。Conatus的泛caspase蛋白酶抑制劑藥物Emricasan在相關(guān)失代償期肝硬化患者中沒有達(dá)到其主要的臨床IIb 試驗終點。

從眾多失敗案例看出，針對多條通路是實現(xiàn)持續(xù)臨床效果的關(guān)鍵，NASH并發(fā)癥包括多種慢性代謝病，比如糖尿病、高血壓、高血脂癥，表明NASH可能本質(zhì)上是一種代謝類疾病。目前除Tobira/Allergan的CVC外，其余在臨床2b/3期中證實了療效的藥物多為針對NASH的代謝特性本質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)劑。

未來，聯(lián)合用藥、個性化靶向用藥和適應(yīng)癥擴(kuò)展將是NASH領(lǐng)域的3大趨勢。個性化靶向藥使用主要依據(jù)biomarker精準(zhǔn)診斷，確定哪種靶點在器官尤其是肝臟表達(dá)活性，選擇相應(yīng)藥物。當(dāng)然，由于目前診斷領(lǐng)域還沒有完善的診斷手段，靶向用藥仍需要較長時間的摸索。NASH不少靶點是從其他適應(yīng)癥延伸而來，而NASH新靶點又可以拓展到其它疾病領(lǐng)域，為研發(fā)新藥增添更多信心。