編者按：本文來自財健道（ID：ArtofWealthandHealth），創(chuàng)業(yè)邦經(jīng)授權發(fā)布，封面圖來自攝圖網(wǎng)。

文 | 張羽岐 楊燕

編輯 | 昝立永

制圖｜李紫雅 劉曦然

2022年1月15日，國家傳染病學中心主任、復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏接受央視《相對論》專訪表示，從原則上講，經(jīng)過未來一年，無論是群體免疫水平，還是依靠疫苗所建立的免疫屏障，再到新冠口服藥物的接連上市，都意味著“這可能是最后一個寒冬”。

但是，病毒仍在升級。2021年11月，第五代新冠病毒變種奧密克戎（Omicron）在南非被發(fā)現(xiàn)，全球已有149個國家發(fā)現(xiàn)奧密克戎感染病例。短短兩個月的時間里，我國已有6個省份出現(xiàn)奧密克戎病例。

春節(jié)臨近，2022年全球疫情防控的新“副本”已經(jīng)開啟。

和過往出現(xiàn)的新冠病毒變異株相比，奧密克戎在刺突蛋白（S蛋白）上的突變明顯增多。這使其表現(xiàn)出驚人的抗體逃逸能力和傳染率。

艾滋病雞尾酒療法創(chuàng)始人何大一及其團隊在《Nature》近期發(fā)表的論文顯示，目前四種主流疫苗（輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗以及阿斯利康疫苗）對抗奧密克戎的有效性均不理想，即使是康復者仍然有再次感染的風險。

國內(nèi)滅活疫苗的數(shù)據(jù)并未公布。但從天津1月12日情況通報中來看，107例感染者中有103例完成了疫苗的全程接種（32例完成了加強接種），河南禹州公布的情況中，絕大多數(shù)確診病例同樣已接種兩針新冠病毒疫苗。

面對毒株新變種，現(xiàn)有疫苗的屏障保護能力在下降，這對于全球復蘇的小目標來說，無疑是一個巨大的挑戰(zhàn)。

而從流行病學的角度來看，奧密克戎顯然不會是新冠病毒的最后一站，更多的挑戰(zhàn)仍在襲來，正?；纳罹嚯x我們還有多遠？

01 新毒株來襲，人類如何共存

疫情始終在不斷給我們出難題。

隨著各國疫苗陸續(xù)上市，全球接種人數(shù)不斷攀升之后，各國防疫措施明顯放松。

但新毒株的不斷進化很快打破了這一平靜。從全球確診人數(shù)來看，隨著Alpha、Gamma、Delta、Omicron等新毒株的出現(xiàn)，2020年12月，2021年5月，2021年8月以及現(xiàn)階段，全球陸續(xù)出現(xiàn)了幾波疫情高峰期。

對于已上市疫苗搭建起的保護屏障，新毒株的挑戰(zhàn)不容小覷。

世衛(wèi)組織公布的數(shù)據(jù)顯示，Delta變異株在S蛋白上的突變點僅在15+左右，而奧密克戎則表現(xiàn)出了多達30+的突變點，并且還在不斷發(fā)生變化。印度、英國、以色列、加拿大、德國等均已發(fā)現(xiàn)奧密克戎二代的存在，相比奧密克戎原始毒株突變數(shù)量更多，這可能使其具有更高的傳染性。

曾在范德堡大學Vanderbilt University師從美國冠狀病毒專家Mark Dension的陸亦琦博士對《財健道》表示，新冠病毒經(jīng)過這兩年的進化，呈現(xiàn)出傳播力增強，但致病致死率下降的趨勢，假如病毒有主觀意識，那這正是它們希望進化成“完美”病毒的進程。

舉個例子，每一位被感染者對于病毒來說就像是一座“流浪地球”，如果突變出的新毒株致病致死率過強，那么它們所在的患者“地球”就可能毀滅，沒傳出去的病毒就走入了生命的終點。因此，從進化的角度看，能傳下去的一般較弱，規(guī)律就是逐漸減弱。

目前來看，很多感染了奧密克戎的患者相對癥狀較輕，或無癥狀。這正是病毒自然趨弱的進化規(guī)律，因為病毒每一代的復制很快，人類的兩年，對于病毒而言就是億萬代億萬個體的超級規(guī)模進化，什么都可能發(fā)生，但病毒作為一種與動物共存上億年的生物種類，它們的進化還是有規(guī)律的，除了極少數(shù)導致動物宿主種系滅絕的個例，總體上病毒的進化是“以犧牲致病致死力換取增強的傳播力”，與宿主共存下去。

陸博士強調(diào)，從目前全球疫苗接種的效果看，中國的全抗原滅活疫苗顯然起到了屏障作用，雖然仍會感染，但在歐美國家按個迎接Delta感染高峰之后，傳入中國的Delta并沒有形成峰值，呈現(xiàn)的是零星散發(fā)，要通過全員核酸才找得出來。

但是，對于一個同時能感染動物與人類的病毒來說，絕對清零是不太可能的，對于已經(jīng)逐漸趨弱，正在走向“完美”的新冠進化株，可能也沒必要。在已有兩年多的防治經(jīng)驗與不斷新出藥物的情況下，從全民防控為主轉(zhuǎn)向個別患者治療為主，或許是更理性更科學的未來防疫方向。

從國家衛(wèi)健委發(fā)布的最新解答來看，現(xiàn)有疫苗對奧密克戎變異株仍有一定的保護效果，但對其預防感染的能力有所下降。

這也意味著，如果不是以輕癥和重癥來區(qū)分，而是以是否確診新冠來定義疫情的話，奧密克戎的高傳播率和低癥狀讓疫情防控更難了。

此外，奧密克戎的免疫逃逸能力對于單克隆抗體類藥物來說同樣不樂觀。研究跟蹤數(shù)據(jù)顯示，再生元、阿斯利康等公司此前推出的多款單克隆抗體藥物面對奧密克戎表現(xiàn)不佳。

國內(nèi)首款新冠特效藥，由騰盛博藥（02137.HK）、清華大學、深圳市第三人民醫(yī)藥聯(lián)合研發(fā)的治療藥物-安巴韋單抗注射液及羅米司單抗注射液數(shù)據(jù)顯示，在面對奧密克戎時，羅米司韋單抗仍保持了很好的中和抗性。

VacCon2022第四屆新型疫苗研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化論壇上后，騰盛博藥醫(yī)學開發(fā)副總裁、騰盛華創(chuàng)首席醫(yī)學官張峣博士對《財健道》表示，當初研發(fā)時團隊就考慮到了新冠病毒的不斷變化，設置了多道防線。在使用雙抗體雙抗病毒機制的同時，團隊對抗體做了結構優(yōu)化和劑量優(yōu)化，是抗體在人體內(nèi)保持高濃度和長效作用，并在疾病部位有更多分布。

張峣指出，人體內(nèi)中和抗體的濃度是衡量人體免疫力的重要指標，對于疫苗和特效藥而言，僅看體內(nèi)產(chǎn)生的抗體滴度并不能客觀描述保護屏障的強弱，中和抗體的多少更具有代表性。

世界不可能永遠封閉，長期看疫苗和特效藥才是我們抗擊疫情的核心手段?？傮w上分類，預防歸疫苗，治療靠特效藥。

那么，在奧密克戎來勢洶洶的大背景下，我們的疫苗也能跟著升級嗎？

02 我們需要什么樣的疫苗

對于“哪種疫苗更有效”這個問題，多位采訪者一致表示“現(xiàn)有情況下很難做頭對頭實驗，各有特點，無法比較”。

單純從技術路線上區(qū)分，五款主流疫苗路線中，中國目前使用范圍最廣的還是科興和國藥的滅活疫苗，此外還有康熙諾的腺病毒疫苗，智飛生物和高福團隊聯(lián)合研發(fā)的重組蛋白疫苗也在2021年3月份被批緊急使用。

疫苗專家陶黎納告訴《財健道》，此前一款疫苗從研發(fā)到上市往往需要5-10年的時間，這是因為很多疾病的發(fā)病率非常低，觀察到足夠的保護率數(shù)據(jù)，需要較長的時間。另外，對于疫苗安全性的擔心，也導致觀察疫苗安全性需要較長的時間。

因為新冠的高發(fā)病率，疫苗使用量和需求量同樣巨大，疫苗上市的周期也大大縮短了。

隨著疫苗上市使用的推進，多款產(chǎn)品的三期臨床數(shù)據(jù)和真實世界數(shù)據(jù)陸續(xù)面世。

2021年12月23日，《柳葉刀》發(fā)表了康希諾單劑量腺病毒5型載體的大規(guī)模臨床試驗結果（參與受試者45000名），數(shù)據(jù)顯示，單劑康希諾疫苗接種后對抗新冠病毒感染的有效性為57.5%，對抗重癥新冠感染有效性為91.7%。

科興在智利的真實世界數(shù)據(jù)顯示，其滅活疫苗對預防有癥狀的新冠病例的保護效果為67%，預防需要住院治療病例的保護效果為85%，預防重癥病例的保護效果為89%，預防感染造成死亡的保護效果為80%。

智飛生物在2021年8月份同樣公布了其重組蛋白新冠疫苗臨床III期數(shù)據(jù)。公告稱，該疫苗自2020年12月12日開始開展國際多中心Ⅲ期臨床試驗，實際共入組28500人。

截至公告發(fā)布時，對于任何嚴重程度的COVID-19的保護效力為81.76%，達到WHO要求的新冠疫苗有效性標準。其中對于COVID-19重癥及以上病例、死亡病例的保護效力均為100%。目前已完成大部分主要終點病例的基因分型，初步分析結果顯示：對Alpha變異株的保護效力為92.93%；對Delta變異株的保護效力為77.54%。

相比滅活疫苗和mRNA疫苗，重組蛋白疫苗作為“后浪”正受到越來越多的關注。

陶黎納表示，從安全性這個角度分析，疫苗主要有兩個安全風險，一個是過敏，另一個就是活疫苗導致的感染。重組蛋白不需要完整病毒，所以安全性相對較高，另外生產(chǎn)條件也較易滿足。

美國Novavax公司研發(fā)的重組蛋白疫苗數(shù)據(jù)亮眼，目前已經(jīng)獲得歐盟、英國、加拿大、韓國等地的訂單。疫苗巨頭法國賽諾菲與GSK同樣在重組蛋白疫苗領域有布局。

03 大流行的下一個希望在哪

奧密克戎成為全球主流毒株之后，世衛(wèi)組織同樣呼吁各國推行加強針的序貫接種。

根據(jù)WHO路線圖，應盡可能及時地利用同源或異源接種程序?qū)崿F(xiàn)高疫苗接種覆蓋率。這一過程不應因為過度考慮異源接種的潛在收益而推遲。

這勢必會成為現(xiàn)有疫苗存量市場之外的巨大增長空間。

那么滅活、腺病毒疫苗之后，國產(chǎn)mRNA遲遲未落地（復必泰整體產(chǎn)線未在國內(nèi)產(chǎn)業(yè)化；預計年產(chǎn)2億支的沃森mRNA疫苗至今未有音訊），重組蛋白疫苗能否帶來新的希望？

據(jù)陶黎納介紹，目前國內(nèi)重組蛋白疫苗（新冠）所使用的技術大部分應用哺乳動物細胞表達系統(tǒng)，在哺乳動物細胞中表達的蛋白與天然蛋白的結構、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號、加工、分泌等方面凸顯優(yōu)勢。

盡管它與乙肝疫苗所使用的釀酒酵母技術都是重組蛋白。但是作為真核細胞不同的表達系統(tǒng)，CHO細胞所演進的路徑仍有不同。

打一個比喻，就像是四大發(fā)明自國內(nèi)“出生”，但是應用不同，產(chǎn)生的作用不同，CHO細胞淬火入世，又走出國門，然后在國外研發(fā)、產(chǎn)品化、商業(yè)化，進而流轉(zhuǎn)回國內(nèi)，在此基礎上有了國內(nèi)的重組蛋白疫苗。

在世界衛(wèi)生組織建議序貫接種的情況下，相對于其他疫苗來說，只含有RBD蛋白的重組蛋白疫苗對于安全性更好，純度更高，且成本更低，以便于大規(guī)模使用，而它對于生產(chǎn)車間的生物安全等級要求低，智飛生物直接將狂犬病疫苗車間改造，進行新的生產(chǎn)工作。

當然不僅如此，盡管它沒有滅活疫苗的傳統(tǒng)性，但是它的生產(chǎn)工藝也相當成熟。目前智飛生物所做的RBD二聚體重組蛋白疫苗是全球上市的第一款抑制新冠感染的疫苗（未被世界衛(wèi)生組織批準為緊急使用疫苗）。在此之后（2021年12月20日），歐盟委員會批準美國Novavax公司的重組蛋白新冠疫苗，是歐盟批準的第一款重組蛋白疫苗。

從產(chǎn)能來看，智飛龍科馬公司總經(jīng)理蒲江在接受采訪時曾表示，公司重組蛋白疫苗年產(chǎn)能已達10億劑。

對比幾方，英國阿斯利康、美國輝瑞、中國國藥2021年年產(chǎn)能均在30億劑左右，相比“前浪”，重組蛋白疫苗的放量仍有限制。

不同重組蛋白疫苗的研發(fā)與商業(yè)化皆有其差異化，正如我們所看到的，不同公司所選的位點不同，如智飛生物選的是RBD二聚體蛋白，而三葉草生物所選的為S蛋白-三聚體，另有納米顆粒疫苗等等，盡管所選擇的位點不同，但大部分都會選擇安全性較高的RBD區(qū)域。

位點之外，佐劑對重組蛋白疫苗的作用也不可忽視。一位行業(yè)資深人士介紹，目前國內(nèi)常用的都是鋁佐劑，比較傳統(tǒng)，，而其他佐劑如果想要引進，首先是程序復雜，其次是沒疫情的話，后續(xù)市場小。

佐劑在重組蛋白疫苗中起到了關鍵作用。舉個例子，同樣是重組蛋白疫苗產(chǎn)品，美國Novavax公司和智飛的保護率數(shù)據(jù)中相差10%左右，在行業(yè)人士看來，就是Novavax使用的皂苷佐劑和智飛使用的鋁佐劑發(fā)揮的作用不同。

不過，上述行業(yè)人士同樣表示，新型佐劑往往也會伴隨一些副作用，需要時間去“排雷”。

而新的重組蛋白疫苗（新冠），或許能予以人們一些新的希望。當奧密克絨入侵，新冠在世界范圍大流行時，或許只能繼續(xù)依靠技術的進步來最終解決問題。

（作者系《財經(jīng)》研究員）

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