編者按：本文來自財(cái)健道（ID：ArtofWealthandHealth），創(chuàng)業(yè)邦經(jīng)授權(quán)發(fā)布，封面圖來自攝圖網(wǎng)。

文 | 張羽岐 楊燕

編輯 | 昝立永

制圖｜李紫雅 劉曦然

2022年1月15日，國(guó)家傳染病學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏接受央視《相對(duì)論》專訪表示，從原則上講，經(jīng)過未來一年，無論是群體免疫水平，還是依靠疫苗所建立的免疫屏障，再到新冠口服藥物的接連上市，都意味著“這可能是最后一個(gè)寒冬”。

但是，病毒仍在升級(jí)。2021年11月，第五代新冠病毒變種奧密克戎（Omicron）在南非被發(fā)現(xiàn)，全球已有149個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)奧密克戎感染病例。短短兩個(gè)月的時(shí)間里，我國(guó)已有6個(gè)省份出現(xiàn)奧密克戎病例。

春節(jié)臨近，2022年全球疫情防控的新“副本”已經(jīng)開啟。

和過往出現(xiàn)的新冠病毒變異株相比，奧密克戎在刺突蛋白（S蛋白）上的突變明顯增多。這使其表現(xiàn)出驚人的抗體逃逸能力和傳染率。

艾滋病雞尾酒療法創(chuàng)始人何大一及其團(tuán)隊(duì)在《Nature》近期發(fā)表的論文顯示，目前四種主流疫苗（輝瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德納疫苗、強(qiáng)生疫苗以及阿斯利康疫苗）對(duì)抗奧密克戎的有效性均不理想，即使是康復(fù)者仍然有再次感染的風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)滅活疫苗的數(shù)據(jù)并未公布。但從天津1月12日情況通報(bào)中來看，107例感染者中有103例完成了疫苗的全程接種（32例完成了加強(qiáng)接種），河南禹州公布的情況中，絕大多數(shù)確診病例同樣已接種兩針新冠病毒疫苗。

面對(duì)毒株新變種，現(xiàn)有疫苗的屏障保護(hù)能力在下降，這對(duì)于全球復(fù)蘇的小目標(biāo)來說，無疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

而從流行病學(xué)的角度來看，奧密克戎顯然不會(huì)是新冠病毒的最后一站，更多的挑戰(zhàn)仍在襲來，正?；纳罹嚯x我們還有多遠(yuǎn)？

01 新毒株來襲，人類如何共存

疫情始終在不斷給我們出難題。

隨著各國(guó)疫苗陸續(xù)上市，全球接種人數(shù)不斷攀升之后，各國(guó)防疫措施明顯放松。

但新毒株的不斷進(jìn)化很快打破了這一平靜。從全球確診人數(shù)來看，隨著Alpha、Gamma、Delta、Omicron等新毒株的出現(xiàn)，2020年12月，2021年5月，2021年8月以及現(xiàn)階段，全球陸續(xù)出現(xiàn)了幾波疫情高峰期。

對(duì)于已上市疫苗搭建起的保護(hù)屏障，新毒株的挑戰(zhàn)不容小覷。

世衛(wèi)組織公布的數(shù)據(jù)顯示，Delta變異株在S蛋白上的突變點(diǎn)僅在15+左右，而奧密克戎則表現(xiàn)出了多達(dá)30+的突變點(diǎn)，并且還在不斷發(fā)生變化。印度、英國(guó)、以色列、加拿大、德國(guó)等均已發(fā)現(xiàn)奧密克戎二代的存在，相比奧密克戎原始毒株突變數(shù)量更多，這可能使其具有更高的傳染性。

曾在范德堡大學(xué)Vanderbilt University師從美國(guó)冠狀病毒專家Mark Dension的陸亦琦博士對(duì)《財(cái)健道》表示，新冠病毒經(jīng)過這兩年的進(jìn)化，呈現(xiàn)出傳播力增強(qiáng)，但致病致死率下降的趨勢(shì)，假如病毒有主觀意識(shí)，那這正是它們希望進(jìn)化成“完美”病毒的進(jìn)程。

舉個(gè)例子，每一位被感染者對(duì)于病毒來說就像是一座“流浪地球”，如果突變出的新毒株致病致死率過強(qiáng)，那么它們所在的患者“地球”就可能毀滅，沒傳出去的病毒就走入了生命的終點(diǎn)。因此，從進(jìn)化的角度看，能傳下去的一般較弱，規(guī)律就是逐漸減弱。

目前來看，很多感染了奧密克戎的患者相對(duì)癥狀較輕，或無癥狀。這正是病毒自然趨弱的進(jìn)化規(guī)律，因?yàn)椴《久恳淮膹?fù)制很快，人類的兩年，對(duì)于病毒而言就是億萬代億萬個(gè)體的超級(jí)規(guī)模進(jìn)化，什么都可能發(fā)生，但病毒作為一種與動(dòng)物共存上億年的生物種類，它們的進(jìn)化還是有規(guī)律的，除了極少數(shù)導(dǎo)致動(dòng)物宿主種系滅絕的個(gè)例，總體上病毒的進(jìn)化是“以犧牲致病致死力換取增強(qiáng)的傳播力”，與宿主共存下去。

陸博士強(qiáng)調(diào)，從目前全球疫苗接種的效果看，中國(guó)的全抗原滅活疫苗顯然起到了屏障作用，雖然仍會(huì)感染，但在歐美國(guó)家按個(gè)迎接Delta感染高峰之后，傳入中國(guó)的Delta并沒有形成峰值，呈現(xiàn)的是零星散發(fā)，要通過全員核酸才找得出來。

但是，對(duì)于一個(gè)同時(shí)能感染動(dòng)物與人類的病毒來說，絕對(duì)清零是不太可能的，對(duì)于已經(jīng)逐漸趨弱，正在走向“完美”的新冠進(jìn)化株，可能也沒必要。在已有兩年多的防治經(jīng)驗(yàn)與不斷新出藥物的情況下，從全民防控為主轉(zhuǎn)向個(gè)別患者治療為主，或許是更理性更科學(xué)的未來防疫方向。

從國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的最新解答來看，現(xiàn)有疫苗對(duì)奧密克戎變異株仍有一定的保護(hù)效果，但對(duì)其預(yù)防感染的能力有所下降。

這也意味著，如果不是以輕癥和重癥來區(qū)分，而是以是否確診新冠來定義疫情的話，奧密克戎的高傳播率和低癥狀讓疫情防控更難了。

此外，奧密克戎的免疫逃逸能力對(duì)于單克隆抗體類藥物來說同樣不樂觀。研究跟蹤數(shù)據(jù)顯示，再生元、阿斯利康等公司此前推出的多款單克隆抗體藥物面對(duì)奧密克戎表現(xiàn)不佳。

國(guó)內(nèi)首款新冠特效藥，由騰盛博藥（02137.HK）、清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)藥聯(lián)合研發(fā)的治療藥物-安巴韋單抗注射液及羅米司單抗注射液數(shù)據(jù)顯示，在面對(duì)奧密克戎時(shí)，羅米司韋單抗仍保持了很好的中和抗性。

VacCon2022第四屆新型疫苗研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化論壇上后，騰盛博藥醫(yī)學(xué)開發(fā)副總裁、騰盛華創(chuàng)首席醫(yī)學(xué)官張峣博士對(duì)《財(cái)健道》表示，當(dāng)初研發(fā)時(shí)團(tuán)隊(duì)就考慮到了新冠病毒的不斷變化，設(shè)置了多道防線。在使用雙抗體雙抗病毒機(jī)制的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)對(duì)抗體做了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和劑量?jī)?yōu)化，是抗體在人體內(nèi)保持高濃度和長(zhǎng)效作用，并在疾病部位有更多分布。

張峣指出，人體內(nèi)中和抗體的濃度是衡量人體免疫力的重要指標(biāo)，對(duì)于疫苗和特效藥而言，僅看體內(nèi)產(chǎn)生的抗體滴度并不能客觀描述保護(hù)屏障的強(qiáng)弱，中和抗體的多少更具有代表性。

世界不可能永遠(yuǎn)封閉，長(zhǎng)期看疫苗和特效藥才是我們抗擊疫情的核心手段?？傮w上分類，預(yù)防歸疫苗，治療靠特效藥。

那么，在奧密克戎來勢(shì)洶洶的大背景下，我們的疫苗也能跟著升級(jí)嗎？

02 我們需要什么樣的疫苗

對(duì)于“哪種疫苗更有效”這個(gè)問題，多位采訪者一致表示“現(xiàn)有情況下很難做頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，各有特點(diǎn)，無法比較”。

單純從技術(shù)路線上區(qū)分，五款主流疫苗路線中，中國(guó)目前使用范圍最廣的還是科興和國(guó)藥的滅活疫苗，此外還有康熙諾的腺病毒疫苗，智飛生物和高福團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)的重組蛋白疫苗也在2021年3月份被批緊急使用。

疫苗專家陶黎納告訴《財(cái)健道》，此前一款疫苗從研發(fā)到上市往往需要5-10年的時(shí)間，這是因?yàn)楹芏嗉膊〉陌l(fā)病率非常低，觀察到足夠的保護(hù)率數(shù)據(jù)，需要較長(zhǎng)的時(shí)間。另外，對(duì)于疫苗安全性的擔(dān)心，也導(dǎo)致觀察疫苗安全性需要較長(zhǎng)的時(shí)間。

因?yàn)樾鹿诘母甙l(fā)病率，疫苗使用量和需求量同樣巨大，疫苗上市的周期也大大縮短了。

隨著疫苗上市使用的推進(jìn)，多款產(chǎn)品的三期臨床數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)陸續(xù)面世。

2021年12月23日，《柳葉刀》發(fā)表了康希諾單劑量腺病毒5型載體的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果（參與受試者45000名），數(shù)據(jù)顯示，單劑康希諾疫苗接種后對(duì)抗新冠病毒感染的有效性為57.5%，對(duì)抗重癥新冠感染有效性為91.7%。

科興在智利的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其滅活疫苗對(duì)預(yù)防有癥狀的新冠病例的保護(hù)效果為67%，預(yù)防需要住院治療病例的保護(hù)效果為85%，預(yù)防重癥病例的保護(hù)效果為89%，預(yù)防感染造成死亡的保護(hù)效果為80%。

智飛生物在2021年8月份同樣公布了其重組蛋白新冠疫苗臨床III期數(shù)據(jù)。公告稱，該疫苗自2020年12月12日開始開展國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，實(shí)際共入組28500人。

截至公告發(fā)布時(shí)，對(duì)于任何嚴(yán)重程度的COVID-19的保護(hù)效力為81.76%，達(dá)到WHO要求的新冠疫苗有效性標(biāo)準(zhǔn)。其中對(duì)于COVID-19重癥及以上病例、死亡病例的保護(hù)效力均為100%。目前已完成大部分主要終點(diǎn)病例的基因分型，初步分析結(jié)果顯示：對(duì)Alpha變異株的保護(hù)效力為92.93%；對(duì)Delta變異株的保護(hù)效力為77.54%。

相比滅活疫苗和mRNA疫苗，重組蛋白疫苗作為“后浪”正受到越來越多的關(guān)注。

陶黎納表示，從安全性這個(gè)角度分析，疫苗主要有兩個(gè)安全風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)是過敏，另一個(gè)就是活疫苗導(dǎo)致的感染。重組蛋白不需要完整病毒，所以安全性相對(duì)較高，另外生產(chǎn)條件也較易滿足。

美國(guó)Novavax公司研發(fā)的重組蛋白疫苗數(shù)據(jù)亮眼，目前已經(jīng)獲得歐盟、英國(guó)、加拿大、韓國(guó)等地的訂單。疫苗巨頭法國(guó)賽諾菲與GSK同樣在重組蛋白疫苗領(lǐng)域有布局。

03 大流行的下一個(gè)希望在哪

奧密克戎成為全球主流毒株之后，世衛(wèi)組織同樣呼吁各國(guó)推行加強(qiáng)針的序貫接種。

根據(jù)WHO路線圖，應(yīng)盡可能及時(shí)地利用同源或異源接種程序?qū)崿F(xiàn)高疫苗接種覆蓋率。這一過程不應(yīng)因?yàn)檫^度考慮異源接種的潛在收益而推遲。

這勢(shì)必會(huì)成為現(xiàn)有疫苗存量市場(chǎng)之外的巨大增長(zhǎng)空間。

那么滅活、腺病毒疫苗之后，國(guó)產(chǎn)mRNA遲遲未落地（復(fù)必泰整體產(chǎn)線未在國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)化；預(yù)計(jì)年產(chǎn)2億支的沃森mRNA疫苗至今未有音訊），重組蛋白疫苗能否帶來新的希望？

據(jù)陶黎納介紹，目前國(guó)內(nèi)重組蛋白疫苗（新冠）所使用的技術(shù)大部分應(yīng)用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號(hào)、加工、分泌等方面凸顯優(yōu)勢(shì)。

盡管它與乙肝疫苗所使用的釀酒酵母技術(shù)都是重組蛋白。但是作為真核細(xì)胞不同的表達(dá)系統(tǒng)，CHO細(xì)胞所演進(jìn)的路徑仍有不同。

打一個(gè)比喻，就像是四大發(fā)明自國(guó)內(nèi)“出生”，但是應(yīng)用不同，產(chǎn)生的作用不同，CHO細(xì)胞淬火入世，又走出國(guó)門，然后在國(guó)外研發(fā)、產(chǎn)品化、商業(yè)化，進(jìn)而流轉(zhuǎn)回國(guó)內(nèi)，在此基礎(chǔ)上有了國(guó)內(nèi)的重組蛋白疫苗。

在世界衛(wèi)生組織建議序貫接種的情況下，相對(duì)于其他疫苗來說，只含有RBD蛋白的重組蛋白疫苗對(duì)于安全性更好，純度更高，且成本更低，以便于大規(guī)模使用，而它對(duì)于生產(chǎn)車間的生物安全等級(jí)要求低，智飛生物直接將狂犬病疫苗車間改造，進(jìn)行新的生產(chǎn)工作。

當(dāng)然不僅如此，盡管它沒有滅活疫苗的傳統(tǒng)性，但是它的生產(chǎn)工藝也相當(dāng)成熟。目前智飛生物所做的RBD二聚體重組蛋白疫苗是全球上市的第一款抑制新冠感染的疫苗（未被世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)為緊急使用疫苗）。在此之后（2021年12月20日），歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)美國(guó)Novavax公司的重組蛋白新冠疫苗，是歐盟批準(zhǔn)的第一款重組蛋白疫苗。

從產(chǎn)能來看，智飛龍科馬公司總經(jīng)理蒲江在接受采訪時(shí)曾表示，公司重組蛋白疫苗年產(chǎn)能已達(dá)10億劑。

對(duì)比幾方，英國(guó)阿斯利康、美國(guó)輝瑞、中國(guó)國(guó)藥2021年年產(chǎn)能均在30億劑左右，相比“前浪”，重組蛋白疫苗的放量仍有限制。

不同重組蛋白疫苗的研發(fā)與商業(yè)化皆有其差異化，正如我們所看到的，不同公司所選的位點(diǎn)不同，如智飛生物選的是RBD二聚體蛋白，而三葉草生物所選的為S蛋白-三聚體，另有納米顆粒疫苗等等，盡管所選擇的位點(diǎn)不同，但大部分都會(huì)選擇安全性較高的RBD區(qū)域。

位點(diǎn)之外，佐劑對(duì)重組蛋白疫苗的作用也不可忽視。一位行業(yè)資深人士介紹，目前國(guó)內(nèi)常用的都是鋁佐劑，比較傳統(tǒng)，，而其他佐劑如果想要引進(jìn)，首先是程序復(fù)雜，其次是沒疫情的話，后續(xù)市場(chǎng)小。

佐劑在重組蛋白疫苗中起到了關(guān)鍵作用。舉個(gè)例子，同樣是重組蛋白疫苗產(chǎn)品，美國(guó)Novavax公司和智飛的保護(hù)率數(shù)據(jù)中相差10%左右，在行業(yè)人士看來，就是Novavax使用的皂苷佐劑和智飛使用的鋁佐劑發(fā)揮的作用不同。

不過，上述行業(yè)人士同樣表示，新型佐劑往往也會(huì)伴隨一些副作用，需要時(shí)間去“排雷”。

而新的重組蛋白疫苗（新冠），或許能予以人們一些新的希望。當(dāng)奧密克絨入侵，新冠在世界范圍大流行時(shí)，或許只能繼續(xù)依靠技術(shù)的進(jìn)步來最終解決問題。

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）

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