分子診斷進擊2020，如何持續(xù)領跑IVD？

青小桐·2020-08-04

技術驅動、需求爆發(fā)、政策支持是分子診斷持續(xù)被市場追捧的三大推手。

編者按：本文來自青桐資本觀察，創(chuàng)業(yè)邦經(jīng)授權轉載，封面圖來自ICphoto

29起融資，9起金額過億，5家公司上市，2020年分子診斷方興未艾，在IVD賽道持續(xù)火熱。上游基因測序儀迎來三、四代技術迭代，數(shù)字PCR儀優(yōu)勢碾壓，中游測序服務商激戰(zhàn)正酣，分子診斷格局不斷被改寫。誰將在賽道中拔得頭籌，創(chuàng)業(yè)公司的機會點又在哪里？

青桐資本持續(xù)關注IVD賽道，在分子診斷領域，累計服務20+項目。今年4月，成功助力「迅敏康」完成A輪融資；7月，又與醫(yī)療類基金共同主辦IVD賽道項目專場路演，搭建醫(yī)療項目和投資機構的交流平臺。

本文將從完整的產(chǎn)業(yè)鏈切入，重點聚焦上游儀器，尤其是納米孔測序儀、數(shù)字PCR儀的技術優(yōu)勢、市場格局；在中游，我們將著重分析資本對測序服務商的投資邏輯，試圖完整展現(xiàn)分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢。

一. 分子診斷：IVD的黃金賽道

IVD，即體外診斷，是醫(yī)療器械的第一大市場，據(jù)《中國醫(yī)藥健康藍皮書》數(shù)據(jù)，2019年其市場規(guī)模達723億元，年復合增長率高達18.7%。它主要分為4大賽道：生化診斷、免疫診斷、分子診斷、POCT。其中，分子診斷被稱為IVD的黃金賽道。

分子診斷，是應用分子生物學方法，檢測遺傳物質的結構或表達水平的變化，而做出診斷的技術。來自智研咨詢數(shù)據(jù)，2019年我國分子診斷市場規(guī)模為115.8億元，增長10.7%，預計2020年將達140.5億元。

1.資本“寵兒”：29起融資事件，5家上市公司

2020年1-7月，分子診斷賽道累計發(fā)生29起融資事件，占整個IVD賽道的70%。融資高潮主要發(fā)生在3、4月份，3月7起，4月8起。從融資金額來看，單筆融資額過億的有9起，華大智造以10億美元刷新國內(nèi)基因測序最大單輪融資紀錄。累計78家投資機構入場，其中啟明創(chuàng)投3次出手，分別參與諾輝健康D、E輪，和天深醫(yī)療B輪融資。

從二級市場來看，短短7個月，分子診斷領域已相繼跑出5家上市公司。東方生物登陸科創(chuàng)板、萬泰生物成功沖擊A股、新產(chǎn)業(yè)生物在創(chuàng)業(yè)板掛牌上市。其中，萬泰生物股價一路上漲，漲幅超16倍。美股市場方面，燃石醫(yī)學、泛生子6月先后在納斯達克上市。

2. 分子診斷為何如此“吃香”？

技術驅動、需求爆發(fā)、政策支持是分子診斷持續(xù)被市場追捧的三大推手。

首先看技術，分子診斷技術，尤其是基因測序、PCR的迭代，加速了行業(yè)格局的變化。在基因測序技術領域，二代高通量測序（NGS），大幅度降低檢測成本，帶動臨床應用突破，促進腫瘤檢測、無創(chuàng)產(chǎn)檢等需求發(fā)展；尚處于研發(fā)階段的三代單分子測序、四代納米孔測序，為行業(yè)帶來更多想象空間。在PCR技術方面，二代熒光PCR已是主流，臨床應用廣泛；三代數(shù)字PCR，近年來受到科研、臨床青睞，大大推動了分子診斷在遺傳病、病原體、癌基因檢測等領域發(fā)展。

其次，從需求來看，一方面，下游科研、臨床需求持續(xù)攀升，來自前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)，我國精準醫(yī)療市場規(guī)模，2013年僅130億元，2019年已高達611億元，預計2020年將突破722億元。另一方面，新冠疫情催化了短期需求爆發(fā)，據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，截止6月22日，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構核酸檢測累計達9041萬人份。另據(jù)財報顯示，2020年Q1，華大基因營收增長了35.78%，碩世生物增長276.21%，從營收業(yè)績層面也驗證了這一現(xiàn)象。

另外，這與精準醫(yī)療、醫(yī)療器械等政策推動息息相關。2016-2019年先后出臺12條政策，支持精準醫(yī)療；《高端醫(yī)療器械和藥品關鍵技術產(chǎn)業(yè)化實施方案》《中華人民共和國基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進法》2個政策，推動了醫(yī)療器械國產(chǎn)替代、審批優(yōu)化發(fā)展。

3.產(chǎn)業(yè)鏈: 上游儀器、中游測序服務商最“閃亮”

縱觀整個分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈，上游以原材料供應商、儀器研發(fā)生產(chǎn)商為主，其中基因測序儀、數(shù)字PCR儀較熱，中游包括測序服務商、第三方獨立醫(yī)學實驗室（ICL）、試劑研發(fā)生產(chǎn)商，下游醫(yī)療機構受“兩票制”、“集采”推行的影響，勢必在需求上發(fā)生變化。

從投融資數(shù)據(jù)看，截止2020年7月，28個融資項目中，涉及儀器研發(fā)生產(chǎn)的項目有15個，涉及試劑的有13個，提供測序服務的項目12個。其中，艾科諾、奧然生物等兼生產(chǎn)儀器、試劑；迅敏康、海美康濟等既是測序服務商，又生產(chǎn)試劑。青桐資本觀察發(fā)現(xiàn)，中游測序服務商，發(fā)展到一定規(guī)模，也會自研試劑，或向產(chǎn)業(yè)鏈上游延伸。

二. 上游：基因測序儀、PCR儀“硬核出圈”

分子診斷上游，包括原材料和儀器。先看儀器，主要可分為5類：基因測序儀、PCR擴增儀、核酸提取儀、核酸分子雜交儀、基因芯片儀等。其中，基因測序儀、PCR儀憑借技術迭代、應用落地備受行業(yè)關注。原材料方面，由國外羅氏、Meridian life science、Solulink等巨頭壟斷，技術難度高，國內(nèi)研發(fā)基本空白。

1.基因測序儀：三、四代技術有望刷新市場格局

基因測序，是通過測序設備對DNA分子的堿基排列順序進行測定。國內(nèi)基因測序市場保持穩(wěn)定增長，來自智研咨詢數(shù)據(jù)，2019年中國基因測序市場規(guī)模達94億元，預計2020年將達110億元。

基因測序作為分子診斷中的前沿技術，迄今已更迭4代：

一代Sanger測序，主要應用在科研，是測序的金標準，精確度達99.99%，但其痛點在于成本過高；

二代高通量測序（NGS），技術較成熟，并且大幅降低檢測成本，是目前臨床應用最廣泛的基因測序技術。來自NIH報告顯示，2001-2017年，測序費用從1億美元降至1000美元。但二代NGS讀長較短，精確度相對低；

三、四代測序，目前尚處于研發(fā)階段，業(yè)界比較關注。青桐資本研究發(fā)現(xiàn)，行業(yè)內(nèi)對三、四代技術分類未有統(tǒng)一定論，投資機構普遍認為，三代為單分子測序，包含納米孔測序；創(chuàng)業(yè)公司，如羅島納米，則將單分子測序/生物納米孔測序歸入三代，四代為固態(tài)納米孔測序。本文分類為，三代單分子測序、四代納米孔測序。

1）固態(tài)納米孔VS生物納米孔

從三、四代的基因測序技術來看，生物納米孔、固態(tài)納米孔是目前2大前沿技術。固態(tài)納米孔，主要在氮化硅、二氧化硅、石墨烯等絕緣材料上，利用離子刻蝕技術、電子刻蝕技術、聚焦電子束（FEB）或離子束（FIB）等，制作出納米孔洞。生物納米孔，主要采用α-溶血素，插入到純凈的雙分子層脂膜中形成蘑菇狀七聚體，組裝成跨膜通道。

相比于生物納米孔，固態(tài)納米孔在穩(wěn)定性、電流噪聲、工藝集成方面具有優(yōu)勢，且準確率更高，費用更低。目前，國內(nèi)固態(tài)納米孔測序儀，都在研發(fā)階段，根據(jù)理論推算，羅島納米的固態(tài)納米孔測序儀，準確率可達99.99%，成本僅為5$/Gb。

由于三、四代測序儀技術壁壘較高，國內(nèi)創(chuàng)業(yè)公司數(shù)量相對有限。來自動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截止2020年6月，國內(nèi)16家測序儀廠商中，生產(chǎn)二代測序儀的有11家，而三代僅有1家，四代僅有3家。

2）國產(chǎn)替代風口持續(xù)

目前二代NGS測序儀牢牢占據(jù)科研、臨床應用的主流，來自天風證券數(shù)據(jù)，2017年國內(nèi)共1700臺NGS測序儀，其中海外品牌占97%，國內(nèi)市場基本被海外品牌壟斷。但國外測序儀價格偏高，極大拉高了國內(nèi)科研、臨床成本，無論從國家層面，還是市場需求角度，國產(chǎn)替代已成一大趨勢。

那如何實現(xiàn)測序儀國產(chǎn)化？來自青桐資本研究整理發(fā)現(xiàn)，主要可通過3種方式實現(xiàn)：第一，完全自主研發(fā)，2015年華因康基因自研生產(chǎn)了高通量測序儀HYK-PSTAR-IIA；第二，與國外測序儀廠商合作開發(fā)。泛生子和賽默飛，自2016年起聯(lián)合開發(fā)測序儀，完善自身產(chǎn)品線；第三，收購國外技術內(nèi)核，2013年華大基因收購美國Complete Genomics，隨后快速發(fā)展，據(jù)華大官方數(shù)據(jù)，截止2020年5月，其測序儀全球裝機量累計超過1700臺。

國產(chǎn)替代目前在生產(chǎn)、價格方面已有突破。起步較早的測序儀生產(chǎn)商，部分已具備成熟的產(chǎn)品，華大智造的三款測序儀DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200，分別覆蓋高中低通量場景。價格方面，來自華因康官方數(shù)據(jù)，其自研測序儀，相比國外同類產(chǎn)品，價格壓縮50%。

2.PCR擴增儀：數(shù)字PCR儀成為新藍海

PCR，即聚合酶鏈式反應，是用于放大擴增特定DNA片段的分子生物學技術。據(jù)智銀資本《分子診斷第一賽道：腫瘤基因檢測》，PCR產(chǎn)品在分子診斷中，臨床應用和市場接受度最高，占比超過60%。

1）數(shù)字PCR技術，妥妥的“斜杠青年”

在分子診斷技術中，PCR發(fā)展最成熟。PCR擴增儀根據(jù)技術不同，主要分為3代。一代標準PCR儀，包括普通PCR儀、梯度PCR儀、原位PCR儀，只能進行定性分析，目前應用場景有限；二代熒光定量PCR儀為主流，目前已廣泛應用于臨床，可實現(xiàn)精確定量檢測，但由于需要標品參照，存在一定誤差和非絕對定量問題；三代數(shù)字PCR儀，國內(nèi)外都處于成長期，在科研、臨床應用還在早期，但由于其獨特的技術優(yōu)勢，備受關注。

數(shù)字PCR儀的技術優(yōu)勢，主要集中在3個方面：

第一，可實現(xiàn)絕對定量分析。其不依賴擴增曲線的循環(huán)閾值(Ct)來定量，不受擴增效率影響，能夠直接讀出DNA分子個數(shù)，對起始樣本核酸分子絕對定量。

第二，靈敏度更高。理論上能鑒別差異小于20%的拷貝數(shù)，而熒光定量PCR在微小差異上比較無力。

第三，耐受性更高。由于數(shù)字PCR相當于稀釋樣品，目的序列被分配到多個獨立反應體系中，在反應結束時讀取數(shù)據(jù)，更能抵抗抑制劑。

2）如何在數(shù)字PCR領域C位出道？

數(shù)字PCR儀無論在中國，還是全球，都處于發(fā)展早期。目前，來自Medi Research統(tǒng)計，國內(nèi)數(shù)字PCR儀廠商僅有10余家，包括臻準生物、銳訊生物、領航基因等。在國外，伯樂、ABI等歐美品牌是市場領跑者，據(jù)伯樂2019年財報，其全年銷售收入超23億美元，另外賽默飛、羅氏等也在數(shù)字PCR領域持續(xù)發(fā)力。

國內(nèi)數(shù)字PCR儀賽道頭部尚未成型，如何跑出先發(fā)優(yōu)勢，獲得資本青睞？青桐資本總結出，機構的投資邏輯，主要看兩個維度：首先，企業(yè)研發(fā)進展。國內(nèi)數(shù)字PCR儀企業(yè)多數(shù)處于報證階段，率先獲批的儀器更有優(yōu)勢。來自官網(wǎng)顯示，目前僅有4家獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)醫(yī)療器械注冊批文，分別是領航基因、臻準生物、新羿生物、科維思生物。其次，儀器參數(shù)水平。主要從5個方面進行考量：反應數(shù)、上樣體積、檢測熒光通道、樣本通量、試劑通用性。

三. 中游：測序服務商群雄逐鹿

分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈中游，主要有3大類：測序服務商、第三方獨立實驗（ICL）、試劑生產(chǎn)研發(fā)商。其中，測序服務商形成一定規(guī)模后，也會自研試劑或儀器。而試劑一般與儀器配套，大部分儀器廠商同時也生產(chǎn)試劑，且基本實現(xiàn)國產(chǎn)化。

1.測序服務商:突破重圍的3大抓手

測序服務商，目前是創(chuàng)業(yè)公司比較集中的賽道。從應用領域角度，一方面，NIPT、腫瘤診斷治療是目前主要應用的兩大領域。國內(nèi)NIPT市場接近飽和，頭部已有華大基因、貝瑞和康。腫瘤領域，滲透率不高，但玩家多，頭部公司燃石醫(yī)學、泛生子，今年6月先后在納斯達克上市。另一方面，腸道微生物、傳染病檢測是逐漸成為投資機構關注方向。迅敏康聚焦病原微生物分子診斷，擁有qPCR檢測平臺、病原耐藥全基因組測序等系列產(chǎn)品。

2020年迄今，提供測序服務的項目中，共有12個獲得融資。在激烈的競爭中，這些項目為何能脫穎而出，博得投資機構好感？

青桐資本研究發(fā)現(xiàn)，主要抓手集中在3個方面：第一，產(chǎn)品管線方向，腫瘤、微生物檢測是目前資本關注的領域。第二，公司規(guī)模。明顯資本更青睞中后期項目，獲得融資的思路迪、睿昂生物、諾唯贊、凱保羅等，都已成規(guī)模。第三，科研實力，尤其在檢測靈敏度、生物信息服務等方面能力。以百邁客為例，它通過生物云平臺，提供了生物信息分析、公共數(shù)據(jù)整合等服務。

2.第三方獨立醫(yī)學實驗室：4大巨頭壟斷

第三方獨立醫(yī)學實驗室（ICL）的核心商業(yè)模式為集中提供醫(yī)學檢驗服務，以規(guī)模效應實現(xiàn)盈利。目前國內(nèi)ICL提供的項目以普檢為主，高端檢測比例較低。來自解析投資的數(shù)據(jù)，ICL僅占體外診斷市場的3%，落后于澳洲（80%）、日本（67%）、歐洲（50%）和北美（38%）的水平。

國內(nèi)ICL市場規(guī)模較小，且集中度高，目前由艾迪康、金域醫(yī)學、達安基因、迪安診斷四大連鎖ICL巨頭主導，已占國內(nèi)ICL市場份額的70%，新項目跑出的機會較低。

3.試劑：頭部成型，基本實現(xiàn)國產(chǎn)化

在分子診斷試劑領域，國內(nèi)頭部基本成型，有達安基因、科華生物、復星醫(yī)藥等。據(jù)中創(chuàng)產(chǎn)業(yè)研究院，CFDA批準的15種核算提取試劑，國產(chǎn)占93%，無疑，國內(nèi)分子診斷試劑已基本實現(xiàn)國產(chǎn)化。

四. 下游：醫(yī)療機構需求高達90%

分子診斷下游覆蓋廣，包括各級醫(yī)療機構、科研機構、學校、個人患者等。其中，醫(yī)療機構是最大需求端，據(jù)貝殼社數(shù)據(jù)，醫(yī)療機構的需求占分子診斷的90%。

“集采”和“兩票制”的推行，將對醫(yī)療機構的需求產(chǎn)生直接影響。據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會數(shù)據(jù)，截至2020年4月底，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構數(shù)為101.1萬個，其中醫(yī)院3.4萬個，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構95.7萬個。伴隨未來分子診斷儀器、試劑單價的降低，將倒逼醫(yī)療企業(yè)營銷模式、渠道的變革。

科研機構的需求雖然零散，但極具前瞻性，能驅動臨床需求。科研項目對儀器、試劑要求較高，檢測往往需要重新開發(fā)高精尖的指標。其價值在于，科研過程中發(fā)現(xiàn)的新指標，能夠帶動分子診斷產(chǎn)品研發(fā)。目前，PCR儀是高校分子生物實驗室必備儀器，據(jù)儀器信息網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019年上半年PCR儀采購，高校采購占35%。