近兩年，減肥藥成了醫(yī)藥行業(yè)里最炙手可熱的明星概念。
從諾和諾德的司美格魯肽到禮來的替爾泊肽，一系列GLP-1類藥物席卷市場，引發(fā)了公眾與資本市場對代謝類藥物前所未有的關(guān)注。而除了這兩位先行者，更多大藥企也在持續(xù)加注：一邊自研新一代藥物管線，一邊通過收購切入，比如2025年3月羅氏以最高總金額53億美金重金買下Zealand管線，押注曾被忽視的Amylin通路。
減肥藥，不再只是一個(gè)產(chǎn)品，而是一場全面的產(chǎn)業(yè)競賽。
2024年，減肥藥的市場銷售額已經(jīng)高達(dá)500億美金，超過可口可樂公司的470億美金。未來這個(gè)市場還將有2-3倍的增長。高盛分析師Chris Shibutani團(tuán)隊(duì)預(yù)測，到2030年，全球減肥藥物市場將達(dá)到1300億美元的規(guī)模。而在各大藥企的布局中，諾和諾德、禮來、羅氏與輝瑞的布局中，每一家都暗藏殺手锏。
但第一代“神藥”背后也并非沒有問題：惡心、嘔吐、肌肉流失，種種副作用正在倒逼行業(yè)尋找新的突破口。下一代減肥藥會(huì)如何進(jìn)化？本期節(jié)目，硅谷101創(chuàng)始人與主理人泓君聯(lián)合生物醫(yī)藥行業(yè)的投資人郭霆和行業(yè)長期從業(yè)者Yushan，就從這場下一代減肥藥競賽講起，聊聊GLP-1之后的技術(shù)探索、產(chǎn)業(yè)動(dòng)態(tài)、專利更替與未來格局。
以下是這次對話內(nèi)容的精選:
01 從糖尿病到減肥藥巨星司美格魯肽的發(fā)現(xiàn)
泓君：請你先和我們梳理一下第一代減肥藥諾和諾德旗下的司美格魯肽，與第二代減肥藥禮來旗下的替爾泊肽，它們整個(gè)的作用機(jī)制是什么？以及它們是如何進(jìn)化的？
郭霆：過去十幾、二十年，從糖尿病出發(fā)到減肥藥的開發(fā)歷史中有三代的演化。我們現(xiàn)在說的第一代的減肥藥，是糖尿病藥物發(fā)展歷史中的第三代產(chǎn)品。GLP-1是腸道分泌的一個(gè)很短的小多肽，最早大家用它來治療糖尿病。在糖尿病治療中，大家發(fā)現(xiàn)第一代的半衰期非常短。所以科學(xué)家通過各種藥物化學(xué)的手段把它的半衰期延長，那就做成了第二代的長效版本。這樣患者就不需要一天打一針，甚至一天打多針，他可以開始一周打一針。這個(gè)突破就讓GLP-1藥物的方便性上了一個(gè)新的臺階，同時(shí)也為后續(xù)進(jìn)入大眾消費(fèi)市場打開了可能。
這個(gè)原地徘徊了十幾年的、一周打一針的糖尿病藥，對于糖尿病的治療效果取得了明顯突破，但是對于體重控制的突破，直到司美格魯肽的出現(xiàn)才有了新的飛躍。司美格魯肽基于第三代糖尿病藥物中的長效超強(qiáng)GLP-1機(jī)制，并成為了我們所說的第一代真正的減肥藥。
在減肥藥的競爭舞臺上，分為兩大主要機(jī)制和兩大新興機(jī)制。這伴隨著兩大王者在PK，同時(shí)有一系列新的玩家涌入。
第一個(gè)主要的機(jī)制是GLP-1，它是一個(gè)腸道分泌的短小的多肽。它在小腸被分泌出來以后，是一個(gè)分子，游離到全身，跟全身所有的器官對話。很長時(shí)間以來，大家認(rèn)為它的作用可能是在代謝器官，比如說肝臟、腸道。但近年來，大家越來越認(rèn)為它的作用機(jī)制其實(shí)是在大腦，它指揮我們說“你吃飽了，不用再吃了”。
腸道分泌的多肽有很多種，是一個(gè)藥廠不斷試錯(cuò)的過程，這是做藥的一個(gè)難點(diǎn)。從第一性原理其實(shí)很難知道一個(gè)多肽究竟是怎么作用的，它非常得復(fù)雜，像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一樣，我們往往是在把它打進(jìn)動(dòng)物模型、甚至是要到進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)才知道它的效果，腸道分泌的另一個(gè)多肽就被挖掘出來，發(fā)現(xiàn)它和GLP-1一塊使用的時(shí)候，它的效果比GLP-1單藥似乎好一點(diǎn)。同時(shí)它的耐受性，引起嘔吐、腹瀉等等不良反應(yīng)又輕了一點(diǎn)。
第二種多肽的主要機(jī)制叫做GIP。兩大公司是大家耳熟能詳?shù)?，諾和諾德和禮來，它們在這個(gè)舞臺上已經(jīng)雙雄爭霸了一百年。它們兩家都在第二代的糖尿病藥（長效GLP-1）上，已經(jīng)雙雄爭霸了相當(dāng)長的一段時(shí)間。這時(shí)候諾和諾德實(shí)現(xiàn)了一次劃時(shí)代突破，首次推出了第三代GLP-1，即高效、強(qiáng)效版本的長效GLP-1，也就是第一代的減肥藥。
泓君：你剛剛提到GLP-1它的作用機(jī)制，它從一天多針到一天一針，到長效超長版的GLP-1，到第一代減肥藥司美格魯肽，它中間的核心突破點(diǎn)是什么？它這個(gè)超長版我理解就是指我們一周打一針就可以了。
郭霆：是的，它是一周打一針。它是通過對于氨基酸它的化學(xué)成分的修飾，補(bǔ)充、更改它的具體的分子結(jié)構(gòu)，讓分子能夠降緩在體內(nèi)的代謝和排泄。天然的GLP-1在體內(nèi)的作用非常的短，以至于它甚至沒法成藥。如果我們把人的GLP-1拿出來，重新灌入到一個(gè)健康人體內(nèi)，它都沒有辦法成藥。第一代是糖尿病效果沒有很強(qiáng)，需要一天一針或一天多針。
第二代糖尿病一周一針，但是效果不能夠達(dá)到很明顯的減肥作用。到了第三代劃時(shí)代版本的司美格魯肽，它對于糖尿病有用，仍然是一周一針，但同時(shí)可以達(dá)到顯著的減肥效果：在肥胖人群里一年左右，可以讓體重下降15%、20%。這個(gè)時(shí)候才真正打開了現(xiàn)象級別的減肥藥的大門。
02 單藥司美格魯肽 VS雙靶點(diǎn)替爾泊肽
泓君：我們剛剛提到了諾和諾德和禮來都是長久研發(fā)GLP-1的。為什么是諾和諾德先推出來了？是因?yàn)樵缙谒陂L效GLP-1表現(xiàn)是更好的嗎，它是研發(fā)驅(qū)動(dòng)的嗎？
郭霆：它是研發(fā)驅(qū)動(dòng)的，我相信這背后有非常多的故事。其實(shí)這個(gè)突破還是相當(dāng)偶然的。諾和諾德在做司美格魯肽，就是我們說的GLP-1超強(qiáng)效版的時(shí)候，也沒有想到我把GLP-1的效果推到一定程度以后，它不僅治療糖尿病的效果可以很好，同時(shí)可以在減肥的效果上取得突破性的飛躍。
在第二代的GLP-1藥的時(shí)候，已經(jīng)有一個(gè)藥可以達(dá)到減重5%左右的效果，叫做利拉魯肽，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)減肥藥。它可以實(shí)現(xiàn)減重5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)過以前減重1%、2%，但還不足以成為一個(gè)現(xiàn)象級的減肥藥。因?yàn)橐粋€(gè)100公斤的人想要一年減5公斤，他也許持續(xù)上控制一下，多運(yùn)動(dòng)一下，很容易就能超越5%。所以，雖然第二代的利拉魯肽已經(jīng)獲得了減肥藥的批準(zhǔn)，也已經(jīng)在FDA的使用說明上有了減肥效果，當(dāng)時(shí)這個(gè)產(chǎn)品還是沒有形成廣泛突破。
這就有點(diǎn)像AI， ChatGPT1.0、 2.0在原理上已經(jīng)具備了雛形，但得到它的3.0版才一下變成一個(gè)現(xiàn)象級的應(yīng)用，因?yàn)樗募夹g(shù)指標(biāo)到了那個(gè)程度。諾和諾德跟禮來這兩家不停地在迭代它的產(chǎn)品，諾和諾德的司美格魯肽第一次地把減重推到了15%左右的水平。15%就超過了絕大多數(shù)人可以通過自我克制、意志力、節(jié)食、鍛煉達(dá)到的效果，真正地成為一個(gè)藥了。
泓君：剛剛我們有提到GLP-1和GIP兩種作用機(jī)制。GIP以及禮來是怎么做出來替爾泊肽這款減肥藥的呢？它在效果上有哪些進(jìn)化嗎？
郭霆：我們回到諾和諾德，它推出了第一個(gè)劃時(shí)代的減肥藥產(chǎn)品司美格魯肽。禮來就想：我怎么超越它？禮來也是在這個(gè)領(lǐng)域深耕100年的企業(yè)，它要超越諾和諾德，僅僅去做一個(gè)相似的產(chǎn)品，對它來說是沒有太大技術(shù)難度的，它是不滿足的。
它發(fā)現(xiàn)了把GLP-1和另一個(gè)腸道分泌的多肽GIP同時(shí)給藥：它不僅是兩個(gè)并排給，而是把兩個(gè)做成一個(gè)分子給——一個(gè)雙特異性的分子，它可以達(dá)到高于司美格魯肽，高于GLP-1單藥的效果。這就是禮來現(xiàn)在在市場上減肥藥的王炸，它的化學(xué)名叫替爾泊肽。它的商品名有兩種，一個(gè)是Zepbound，一個(gè)是Mounjaro。這兩個(gè)商品名一個(gè)是用于糖尿病治療，一個(gè)是減肥。這個(gè)產(chǎn)品就是第三代長效超長GLP-1里面的3.1版的，它是雙特異性的GLP-1和GIP。
從臨床數(shù)據(jù)上來看，它的減肥效果比司美格魯肽相對要好，但又不是特別大的一截。大概司美格魯肽可以在一年左右減15%，但是替爾泊肽可以在一年左右減20% ~ 22%。同時(shí)它的副作用，嘔吐、腹瀉、惡心這些主要是胃腸道的不良反應(yīng)，又輕了一點(diǎn)。
也就是說，它不僅比司美格魯肽的效果強(qiáng)一些，同時(shí)它的耐受性好一些。所以現(xiàn)在在美國市場上，這兩個(gè)產(chǎn)品都上市以后，新增的增量患者的市場份額開始比較顯著地往禮來的替爾泊肽，也就是GLP-1、GIP雙特異性的分子傾斜。
03 減肥新需求與新機(jī)制Amylin
泓君：GLP-1和GIP的副作用有惡心嘔吐等等。這類減肥藥按我理解，除了減掉脂肪的同時(shí)還會(huì)去減掉肌肉?，F(xiàn)在有沒有可以只減脂肪但是保留肌肉的這種減肥藥的存在？還是說它只是藥企的一個(gè)美好的愿景？
郭霆： 這還只是藥企在實(shí)驗(yàn)階段的目標(biāo)，有幾個(gè)不同的途徑來實(shí)現(xiàn)。這里我們要引入第三個(gè)機(jī)制：Amylin，也就是羅氏和Zealand剛剛做了一個(gè)很大交易的機(jī)制，它目前還比較早期，只能說是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里面顯示出了可以保存肌肉的潛力。另外有一些藥企，它用一些更直接的方式，用對于肌肉的發(fā)育和肌肉的功能直接有相關(guān)的一些作用機(jī)制，希望把和GLP-1這類藥物組合來用。
泓君：Amylin在測試中的目標(biāo)也是希望能夠保存更多的肌肉。一些其他的藥企也在研究除了GLP-1、Amylin以外、也是能夠保存肌肉的方式。也就是說現(xiàn)在方法有很多，它不僅僅只是有Amylin這一個(gè)辦法。
郭霆：對，整個(gè)領(lǐng)域的想法其實(shí)也不停地在演化，而且確實(shí)有一點(diǎn)混亂。如果你抓一個(gè)這個(gè)領(lǐng)域的專家，你今天問他和兩年前和兩年以后問他，他給的答案可能都稍微不一樣了。因?yàn)樽鏊幩菍?shí)驗(yàn)科學(xué)，很難提前從邏輯上知道這個(gè)靶點(diǎn)具體是有什么用。當(dāng)然有一些疾病是的，但是在代謝領(lǐng)域這么復(fù)雜的疾病，確實(shí)挺難確定靶點(diǎn)的具體作用。
Amylin也是一個(gè)多肽，類似GLP-1和GIP，不同的是它主要是由胰島分泌，所以它是另一個(gè)器官分泌的多肽。它也能夠在全身內(nèi)部游走，跟各個(gè)器官進(jìn)行交叉對話。它有自己的一套程序，讓身體的代謝做一些調(diào)節(jié)。具體怎么調(diào)節(jié)呢？很復(fù)雜，只能做實(shí)驗(yàn)才知道。
到最近為止，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里和人體的一、二期實(shí)驗(yàn)里的，它展現(xiàn)了幾方面的潛力：一是它有可以保存肌肉的潛力，但效果并不是特別的明顯；二是它能夠自己也達(dá)到相當(dāng)強(qiáng)的減肥效果，它展現(xiàn)了跟司美格魯肽超強(qiáng)GLP-1差不多同樣的減肥效果。它單藥就能夠讓體重下降15%或者以上，這個(gè)事情很重要。
因?yàn)楹芏嘤盟久栏耵旊幕蛘哂枚Y來的替爾泊肽的患者，減重效果不明顯，平均是減15%到20%，肯定有一些人減得多，有一些人減得少，甚至有些人不減。這個(gè)市場如此巨大，那些使用一個(gè)藥物效果不明顯的人，換一個(gè)辦法也許就能減，這又開辟了一個(gè)全新的市場，同時(shí)Amylin也有耐受性會(huì)好一點(diǎn)的潛力。Amylin作為一個(gè)單藥就能夠達(dá)到和司美格魯肽類似減肥效果的機(jī)制，大家對它寄予厚望。
目前我們討論的三個(gè)機(jī)制，GLP-1單藥能夠有很強(qiáng)的減重效果；GIP，也就是禮來的替爾泊肽的第二個(gè)成分，它的單藥沒有很強(qiáng)的減重效果，它只有跟GLP-1組合，才能夠把GLP-1的效果往前推一些。你要問我這是為什么？我也不知道，禮來也不知道，沒有人知道?，F(xiàn)有的解釋大部分還是事后的解釋，很難用第一性原理去推測。第三個(gè)機(jī)制就是Amylin。Amylin也是它最早是作為糖尿病藥獲批，也是慢慢地把自身的有效性一代一代的分子提高了以后，現(xiàn)在單藥可以跟司美格魯肽取得幾乎一樣的減重效果，所以它一下子行業(yè)的熱度就起來了。
這里有一個(gè)行業(yè)的更新，又有一家大藥廠加入了Amylin的戰(zhàn)團(tuán)：AbbVie艾伯維。它也花錢向一個(gè)歐洲的企業(yè)Gubra也拿了一個(gè)一期階段的Amylin分子，Gubra一期的Amylin數(shù)據(jù)，單藥的減重看著也是相當(dāng)?shù)钠?，這就是又一個(gè)證據(jù)：Amylin單藥可以達(dá)到類似司美格魯肽的效果。
04 諾和諾德CagriSema三期遇挫，與禮來的研發(fā)與產(chǎn)能博弈升級
郭霆：諾和諾德深耕這個(gè)領(lǐng)域多年，人體里所有的多肽都被它研究過一遍了。它其實(shí)有一個(gè)相當(dāng)不錯(cuò)的Amylin的分子，和司美格魯肽放在一起做成了組合版，叫做CagriSema。CagriSema已經(jīng)三期讀出了兩個(gè)，一切順利的話，今年年底或者是明年上半年就能在美國獲批。
泓君：CagriSema現(xiàn)在是什么樣的狀態(tài)？它的所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)從減重性、安全和耐受性方面，與傳統(tǒng)的GLP-1的單靶點(diǎn)藥或者GIP的雙靶點(diǎn)藥效果表現(xiàn)怎么樣？
郭霆：禮來出了替爾泊肽之后，所有投資人肯定就回去卷諾和諾德。諾和諾德翻箱底找出了CagriSema，它把司美格魯肽按一比一的比例配上一份Amylin。它在早期研究中一直是稍微超過替爾泊肽的，同時(shí)它在安全性上也表現(xiàn)相當(dāng)亮眼。當(dāng)然，這個(gè)是在二期相對小的樣本。更有意思的，在二期的臨床中，一個(gè)二型糖尿病患者使用司美格魯肽在4到6個(gè)月只能減重5%左右，但是CagriSema在那個(gè)時(shí)間里超過了10%，等于是減重提升了一倍。所以諾和諾德寄予厚望，它的三期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行了挺長一段時(shí)間，在去年年底和今年年初讀出它的兩個(gè)臨床。
第一個(gè)叫REDEFINE 1，是CagriSema在減重適應(yīng)癥的結(jié)果，當(dāng)時(shí)大家期望CagriSema能夠成為諾和諾德趕超替爾泊肽的品種，諾和諾德自己也一直寄予厚望，同時(shí)跟投資人傳達(dá)它的減重效果能夠超越替爾泊肽達(dá)到25%。我們說替爾泊肽是20%到22%，結(jié)果最后一出來，CagriSema沒有達(dá)到25%，只達(dá)到了22%，等于是跟替爾泊肽一樣。
當(dāng)天諾和諾德股票盤前大跌20% ~30%。在今年的一季度，在糖尿病的三期REDEFINE 2也讀出，它再一次沒有遠(yuǎn)超替爾泊肽，只是跟替爾泊肽差不多，所以諾和諾德股價(jià)從去年開始到現(xiàn)在還是跌了挺多的。
泓君：CagriSema的耐受性是不是也沒有達(dá)到預(yù)期？我看它好像是減重效果和耐受性都不及預(yù)期。它的三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果是只有57.3%的人，能接受耐受的最高劑量。司美格魯肽是70.2%，它們之前的單組藥是82.5%。
郭霆：是的，這個(gè)事情其實(shí)非常的有意思，也非常符合諾和諾德行事的風(fēng)格。它在設(shè)計(jì)三期實(shí)驗(yàn)的時(shí)候相對佛系，允許患者自行的比較靈活的調(diào)整它的劑量。但是，投資人和市場就看最后實(shí)驗(yàn)進(jìn)行完了的時(shí)候，有多少患者還在最高劑量，以此作為這個(gè)藥能不能耐受的指標(biāo)。
但很多患者可能達(dá)到他的目標(biāo)體重以后，就自己減劑量，覺得沒有必要忍受這種可能的胃腸道不適，所以結(jié)果就只有57%的患者在實(shí)驗(yàn)?zāi)┢谶_(dá)到最高劑量。做完這個(gè)實(shí)驗(yàn)之后，諾和諾德股價(jià)大跌，投資人顯然不是特別開心。結(jié)果諾和諾德在最新的季度報(bào)電話會(huì)上說，它要再重新再做一個(gè)臨床，叫做REDEFINE 11，有一個(gè)比較嚴(yán)格的劑量管控要求。再來跟替爾泊肽PK一次，看看到底能不能超過替爾泊肽。
Yushan：剛才霆也提到了諾和諾德的股價(jià)的異動(dòng)。諾和諾德是因?yàn)?4年末的三期臨床實(shí)驗(yàn)的不及預(yù)期，有一個(gè)股價(jià)的巨大的跌幅。但如果拉長看過去一年，它的股價(jià)其實(shí)是在一個(gè)震蕩下行的趨勢。
但我們看禮來，還是看過去一年，它就沒有非常明顯的下行趨勢，但是也有相對大的一些波動(dòng)。也想霆來幫我們來理解一下兩大巨頭這個(gè)股價(jià)異動(dòng)的背后可能的原因。
郭霆：這有商業(yè)市場的原因，也有管線研發(fā)的原因。諾和諾德的管線研發(fā)上可能有一系列暫時(shí)不盡如人意的地方，當(dāng)然，它后面積蓄了很多管線產(chǎn)品，我相信它有很多牌要打。
具體到諾和諾德和禮來，還有業(yè)績的問題。實(shí)際上司美格魯肽和替爾泊肽都在美國快速放量，投資人每個(gè)季度盯著它們的增長。但是過去兩年時(shí)間，這兩個(gè)品種都或多或少有產(chǎn)能趕不上需求、短缺的問題。有時(shí)候也不完全是整個(gè)產(chǎn)品供不應(yīng)求，可能只是其中的個(gè)別的劑型供不應(yīng)求。因此患者可能就用不上，特別是最低的劑型。這兩個(gè)藥使用的時(shí)候，都要求患者從低劑量開始，慢慢的滴定到高劑量。如果你缺了一個(gè)低劑量，可能很多患者寧愿等一等，因?yàn)榉逝忠膊皇且粋€(gè)立即要治的病。
大家不停地盯著產(chǎn)能其實(shí)非常的矛盾。它產(chǎn)能問題得不到解決的時(shí)候，大家自然的認(rèn)為需求非常的旺盛，所以即使它的增長沒有很快，大家也愿意給股價(jià)很高的期望值。但是它最近開始逐漸的告訴大家，產(chǎn)能已經(jīng)充分的滿足市場的需求。這么做，一方面是產(chǎn)能確實(shí)跟上了，另一方面也是為了逼迫FDA讓這些復(fù)方藥房把所謂的盜版司美格魯肽撤市。但這么做就讓分析師和投資人更緊密的盯著司美格魯肽實(shí)際上量的速度。
產(chǎn)能如果已經(jīng)跟上了，那如果增長不夠快，說明需求沒有大家想的那么大，對吧？因?yàn)榇蠹覍τ谶@個(gè)品種的需求的想象空間是非常巨大的。許多華爾街分析師認(rèn)為減肥藥市場在2030年可能是一個(gè)1000到1500億美元這種量級的市場，可能是現(xiàn)在還要再翻個(gè)3到4倍，所以大家就非常緊密的盯著實(shí)際上的放量，它產(chǎn)能問題解決了之后，反而給自己下了一點(diǎn)小套。
Yushan：如果是從需求角度去看，大家對諾和諾德比較沒有信心，也解釋它的股價(jià)下行的一個(gè)走勢的話，那我們怎么去理解禮來？兩家企業(yè)在同臺競爭，這個(gè)需求應(yīng)該適用于所有人，但是禮來好像并沒有非常顯著的一個(gè)股價(jià)下行的走勢。
郭霆：對的，禮來的替爾泊肽實(shí)際上增長還是比斯美格魯肽要快的，因?yàn)樗漠a(chǎn)品在減重上好一點(diǎn)，安全性上也好一點(diǎn)。它一方面是在釋放未滿足的需求，另一方面，它也可能有強(qiáng)一點(diǎn)的市場份額，大家認(rèn)為禮來畢竟有一個(gè)更好的產(chǎn)品，也愿意給它更高的估值和溢價(jià)。
Yushan：是不是可以理解說，大家對于諾和諾德的股價(jià)可能更多還是聚焦在它斯美格魯肽GLP-1單一作用機(jī)制的這個(gè)產(chǎn)品上，但是因?yàn)槎Y來它已經(jīng)其實(shí)是下一代，把這個(gè)市場需求還進(jìn)一步地、稍微做了一定的分層。
郭霆：對，可以這么理解。同時(shí)禮來這公司，它的管線也比較多元化，其他的管線也相當(dāng)?shù)牟诲e(cuò)。
05 減肥藥市場混戰(zhàn)，Amylin之爭與各家藥企武器庫的多樣性
Yushan：剛剛提到羅氏和Zealand的藥效在比較早期的結(jié)果更好。那它和諾和諾德做的Amylin和GLP-1聯(lián)用的藥相比，它的區(qū)別是在哪些地方？包括從表現(xiàn)上還有臨床設(shè)計(jì)的角度，為什么它可能會(huì)比諾和諾德的結(jié)果給人感覺是更加有希望的呢？
郭霆：目前看來羅氏拿到的分子的區(qū)分相對有限，所以羅氏的整體策略更像是從商業(yè)化上說，我認(rèn)為減肥藥市場非常的巨大，我要拿到一批非常有競爭力的分子，我要切入這塊蛋糕，而不是說我要以一個(gè)非常創(chuàng)新的維度做其他人沒有的東西。它取的是一條相對低風(fēng)險(xiǎn)的策略。
Yushan：Zealand的藥和諾和諾德的藥很類似，都是GLP-1加上Amylin聯(lián)用，剛剛你提到諾和諾德的那個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)比較讓患者自己去調(diào)整它的劑量。那Zealand它的藥物它也是類似的臨床設(shè)計(jì)嗎？還是說它還沒有到那個(gè)階段？
郭霆： 它還不到那個(gè)階段，它才剛剛進(jìn)行完一期實(shí)驗(yàn)，二期實(shí)驗(yàn)還正在進(jìn)行中。要我猜的話，我相信羅氏應(yīng)該會(huì)吸取諾和諾德當(dāng)時(shí)一個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)ǖ袅藥装賰|美元市值的教訓(xùn)，采取一個(gè)不太佛的設(shè)計(jì)。
Yushan：確實(shí)，Amylin這一戰(zhàn)的爭奪還沒有結(jié)束，Zealand它還在很早期，但是諾和諾德這個(gè)已經(jīng)在重新做臨床三期，它也不一定最后不如羅氏和Zealand的藥，我們還要拭目以待。
郭霆：是的，Amylin這個(gè)領(lǐng)域的競爭才剛剛開始。它的第一個(gè)產(chǎn)品雖然明年就要在美國上市，但這個(gè)產(chǎn)品其不是特別的完備。它是兩個(gè)產(chǎn)品混合在一個(gè)針里，有一系列使用上潛在的安全性，包括方便性上的問題。
從注射的角度來說，諾和諾德自己已經(jīng)有一個(gè)下一代的品種叫做Amycretin。它是一個(gè)分子，同時(shí)可以靶向GLP-1，又可以靶向Amylin，Amycretin也有口服版和注射版。諾和諾德在它的財(cái)報(bào)上的顯示，還包括一些學(xué)術(shù)會(huì)議上的披露都能看到Amycretin早期數(shù)據(jù)也是炸裂的好，當(dāng)然，仍需要到完齊的臨床實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。我相信諾和諾德的布局一定不止于此，它的Amycretin也在往前推。
另外Amylin也可以做成小分子，做成口服版。最早最快的Amylin的小分子現(xiàn)在還在臨床前，有望在今年年底開始進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。實(shí)際上，第一個(gè)Amylin的小分子就是中國公司在上海設(shè)計(jì)出來的，這個(gè)公司是美股上市的Structure Therapeutics，在中國叫碩迪生物，我們也非常期待它的結(jié)果。
泓君：根據(jù)剛剛您講的，我總結(jié)一下現(xiàn)在整個(gè)大藥企的競爭格局：諾和諾德諾德它的手里是有第一代減肥藥司美格魯肽，同時(shí)它的基于Amylin的第三代減肥藥也是在研發(fā)，年底會(huì)有獲批的；禮來手握的是第二代減肥藥，基于GLP-1跟GIP的替爾泊肽；羅氏現(xiàn)在也在去賭Amylin。
郭霆：總體上大格局是這樣的，如果你開直升飛機(jī)在戰(zhàn)場上兜一圈，看起來大概就是這樣。但如果你走到戰(zhàn)場上看，你會(huì)發(fā)現(xiàn)這就是一場混戰(zhàn)，每一家?guī)缀醵加兴衅渌椅淦鲙炖锏奈淦鳌?/p>
Yushan：剛剛提到GLP-1、GIP、Amylin等等，它們其實(shí)都是我們身體里邊會(huì)分泌的一種激素，叫所謂的腸胰激素。腸胰激素就是胃腸道和胰腺分泌的激素。這些激素在我們正常在進(jìn)食之后會(huì)在身體里分泌，用于調(diào)節(jié)我們身體里面的血糖代謝、胰島素分泌和一些胃腸運(yùn)動(dòng)。
一些藥企在開發(fā)這些藥的過程中，發(fā)現(xiàn)肥胖人群，可能還有糖尿病的患者，身體內(nèi)這一些激素的分泌機(jī)制是異常的。最開始可能大家發(fā)現(xiàn)的是GLP-1對于治療糖尿病有效，后來也發(fā)現(xiàn)它有減肥的效果。藥企后來也發(fā)現(xiàn)有很多其他的激素，包括GIP、Amylin、胰高血糖素Glucagon、PYY等。這些激素它們都是要么是在小腸分泌，要么是在胰腺或者其他腸的部位分泌。
這些激素的功能具體的機(jī)制不是很清楚，但是大家都發(fā)現(xiàn)它們可能作用于身體的不同器官。比如說在胃里面，它可能會(huì)影響胃的排空和蠕動(dòng)；在大腦里邊它可能會(huì)降低人的食欲，它可能會(huì)讓人產(chǎn)生惡心的感覺；在腸道里邊，可能也是降低腸道的蠕動(dòng)；甚至可能也會(huì)對心臟起到一些保護(hù)的作用，也可能會(huì)提升你的心臟跳動(dòng)的頻率；它也有可能會(huì)對骨的密度產(chǎn)生一些影響等等。
藥企發(fā)現(xiàn)GLP-1是一個(gè)神奇的機(jī)制，后來發(fā)現(xiàn)把GIP加進(jìn)來也可能會(huì)有不一樣的效果，就像禮來的替爾泊肽做。也有藥企發(fā)現(xiàn)如果換了一個(gè)激素，比如Amylin，也可以有比較好的減肥效果。也有藥企在試驗(yàn)GLP-1和Glucagon，甚至可能還有三個(gè)靶點(diǎn)的機(jī)制或者還有更多機(jī)制的聯(lián)用的方法。
因?yàn)樗幤蟛恢肋@些藥物在研發(fā)中可能實(shí)驗(yàn)出來什么樣的結(jié)果，所以它們發(fā)現(xiàn)這些東西可能都有用，就去做一些排列組合，最后試出來哪一個(gè)可能是一個(gè)真正的王炸產(chǎn)品。這個(gè)市場遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是只有幾個(gè)巨頭，只是做這三個(gè)激素。大家都是在武器庫里選各種各樣不同的武器在排列組合。我覺得現(xiàn)在到底鹿死誰手真的還很難講，也不是說Amylin可能就是未來唯一最有效藥物，還有很多可能性，需要等到三期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來，我們才可以下一個(gè)判斷。
06 Amylin或成新藥骨架，中國首款本土減肥藥即將登場
郭霆：一個(gè)疾病非常復(fù)雜的時(shí)候，經(jīng)常需要用組合拳解決。這里就涉及到做藥的一個(gè)概念：骨架療法。有的東西是單藥，直接就有很顯著的效果。這時(shí)候你再加?xùn)|西，它能夠把效果往前推；像兩個(gè)這種單藥，如果它本身都能夠取得非常好的效果，組合起來大家覺得邏輯是很合理的。就好像中藥，大家說君臣佐使，兩個(gè)猛藥在一起那肯定更猛。如果兩個(gè)藥本身它可能就沒有什么效果，組合起來可能就有點(diǎn)虛，往往不能達(dá)到很好的效果。
我們剛才說到GIP單藥沒有很強(qiáng)的效果，但組合起來時(shí)是一個(gè)非常好的藥。但是藥企在開發(fā)的時(shí)候最想要的是什么？他們想知道有沒有下一個(gè)單藥具有很強(qiáng)效果，能夠把司美格魯肽的減肥效果不只是往前推一點(diǎn)，而是可能再往上拉一個(gè)臺階。同時(shí)如果能再發(fā)現(xiàn)一個(gè)單藥就很有效果的機(jī)制，就可以來開拓對司美格魯肽不耐受或者不響應(yīng)的這群人的市場。目前來看，Amylin在所有的這些多肽里面，似乎是除了司美格魯肽、GLP-1以外，唯一一個(gè)單藥能夠取得如此顯著減肥效果的機(jī)制，所以大家特別地重視它。
泓君：我理解是，如果能把單藥開發(fā)出來，就類似于我從不同的維度在跟你競爭。但是比如說我們用一個(gè)組合拳的話，其實(shí)就是錦上添花而已，就是高維打低維和錦上添花的區(qū)別。
郭霆：對的，制藥業(yè)有一個(gè)詞叫backbone，就是一個(gè)骨架。像司美格魯肽這樣的藥，它單藥有一個(gè)很強(qiáng)的效果，它可能就是減肥領(lǐng)域的一個(gè)骨架療法。減肥有非常多的細(xì)分市場，它有一些具體不同的需求。比如說像脂肪肝可能需要搭配專門針對脂肪肝的機(jī)制。我有一個(gè)骨架療法以后，再搭配別的東西，就可以開發(fā)出一系列的細(xì)分市場的產(chǎn)品組合。現(xiàn)在大家認(rèn)為Amylin有潛力成為下一個(gè)骨架，主要就是因?yàn)樗鼏嗡幍男Ч貏e好。
Yushan：我看到之前在一期的臨床里，也有把Glucagon或者是PYY這些新的激素作為一個(gè)單純的機(jī)制去做臨床研究。是不是當(dāng)時(shí)的結(jié)果并不是非常的理想，所以大家就把這一些機(jī)制作為骨架療法的想法給放棄了？
郭霆：總體上往往是這樣的。Glucagon，也就是胰高血糖素，和一些其他多肽至今沒有被藥廠投以巨資往前推，原因就是它們做一個(gè)單藥在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里效果并不是特別突出。
雖然Glucagon作為一個(gè)單藥的減肥效果并不是非常理想，但是跟司美格魯肽這一類的GLP-1組合以后，大家發(fā)現(xiàn)它的減脂效果其實(shí)很強(qiáng)，特別是在一些器官上的減脂。比如說脂肪肝，或像是腎臟、心臟這些器官的脂肪積累相應(yīng)的毛病。
世界上有兩個(gè)企業(yè)做GLP-1加上Glucagon，跑在最前面，一個(gè)是德國的BI Boehringer-Ingelheim。它把這個(gè)組合主要用來做脂肪肝，因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)它的分子用來做減肥或糖尿病，相比司美格魯肽和替爾泊肽并不是特別有競爭力。但是中國有另一家企業(yè)信達(dá)生物，它的分子在中國的臨床實(shí)驗(yàn)里看來，它的減重效果非常地突出。信達(dá)的GLP-1 Glucagon組合療法，中文叫做瑪仕度肽，應(yīng)該會(huì)是全世界第一個(gè)獲批的用于減肥的GLP-1和Glucagon組合，它在國內(nèi)應(yīng)該會(huì)在年中夏天就能夠上市，這也將會(huì)是中國的第一個(gè)本土的減肥藥。
07 減肥藥市場從雙雄爭霸到百花齊放
郭霆：在減肥藥的第一代，即糖尿病藥物領(lǐng)域的第三代的戰(zhàn)場上，基本上是雙雄爭霸。在減肥藥的第二代，進(jìn)來的玩家就很多了。包括羅氏它通過收購Carmot進(jìn)入這個(gè)戰(zhàn)場，它拿到了口服版的GLP-1和GLP-1加GIP的注射藥，同時(shí)又通過Zealand來切入Amylin。輝瑞也有一系列的產(chǎn)品組合，包括阿斯利康、AbbVie有4到5家大藥企，已經(jīng)展現(xiàn)了很強(qiáng)的決心要和禮來、諾和諾德競爭，殺入這個(gè)領(lǐng)域去搶第二代的市場。
口服藥的競爭格局也是一場混戰(zhàn)。我覺得減肥藥領(lǐng)域跟互聯(lián)網(wǎng)特別像，幾家大廠競爭，Backbone就有點(diǎn)像流量入口，大家在上面加不同的模塊，比如說云計(jì)算、辦公應(yīng)用場景和搜索。我打一個(gè)不恰當(dāng)?shù)谋扔鳎诜茸⑸渌悬c(diǎn)就像從PC互聯(lián)網(wǎng)到移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)，打開了一個(gè)新市場，因?yàn)楹芏嗳丝赡懿幌氪蜥?，很多國家可能沒有相應(yīng)的冷鏈和醫(yī)療衛(wèi)生提供者、醫(yī)院和醫(yī)生這些條件來幫患者使用一系列復(fù)雜的注射藥的劑量滴定。
使用注射藥很復(fù)雜，因?yàn)樗枰煌５呐榔?，要換更高劑量，一周換一次。醫(yī)生要監(jiān)控這個(gè)患者，很多國家是沒有這種條件的。同時(shí)還有一系列相對更輕的患可能不適合打針，但是能接受口服藥，等于打開了一個(gè)新市場。
在口服藥這個(gè)大的賽道里面，也有很多不同的玩家。跑在最前面的就是禮來，它的口服藥三期結(jié)果在未來兩三個(gè)月就會(huì)出來，也是全世界第一個(gè)讀出三期結(jié)果的口服藥。
另外，禮來有一個(gè)內(nèi)部自研的三靶點(diǎn)分子，叫做Retatrutide，現(xiàn)在已經(jīng)在一系列的三期臨床。它的臨床沒有一個(gè)非常聚焦的策略，說三靶點(diǎn)就能夠在什么的適應(yīng)癥里特別好。它是鋪開了做，看看三期結(jié)果怎么樣再說，也許三期結(jié)果展示它在減肥效果上的本壘，或者是在減肥的細(xì)分市場里比單靶或者雙靶有優(yōu)勢。它再根據(jù)結(jié)果再往某個(gè)方向投資，做進(jìn)一步的開發(fā)。實(shí)際上它在脂肪肝有巨大潛力，但在其他一系列的適應(yīng)癥里，可以說是未拓展、但也有相當(dāng)可能性的機(jī)制。
Yushan：我看到Retatrutide的二期臨床試驗(yàn)在48周的情況下，減重范圍是在-8.7%到24.2%；司美格魯肽的三期結(jié)果是68周減17.4%左右。如果要是Retatrutide可以在48周上限是減到24.2%的話，我覺得是可以有期待的。但是因?yàn)樗皇且粋€(gè)二期的結(jié)果，還需要三期的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。
泓君：剛剛在講到諾和諾德的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽這兩代藥之間的競爭的時(shí)候，我們說到新的增量市場，就是以前沒有打過司美格魯肽的這群人已經(jīng)會(huì)去用替爾泊肽了。因?yàn)樗麄€(gè)的副作用更小，然后減肥效果也更好。
我在想的問題是，假設(shè)替爾泊肽已經(jīng)出來了，明顯效果更好，副作用更小，為什么第一代的司美格魯肽它還會(huì)有市場需求？減肥藥市場是一個(gè)醫(yī)生給你開處方的市場，醫(yī)生是有這些新一代減肥藥的新信息的。這是價(jià)格上的區(qū)別，還是什么因素會(huì)讓這部分存量市場還存在？
郭霆：這是一個(gè)非常好的問題。存量市場有兩塊，一塊是存量患者，一個(gè)是增量患者。存量患者使用一種藥物的過程中，一般是不會(huì)換藥的。因?yàn)樗麚Q藥就會(huì)面臨要重新做劑量調(diào)整，同時(shí)需要去做一系列保險(xiǎn)公司的操作。對于增量患者來說，藥物份額的改變也是一個(gè)漸進(jìn)的過程。一方面，很多保險(xiǎn)公司可能跟這兩個(gè)廠家都有相應(yīng)的份額協(xié)議，不會(huì)一下子就把整塊的量要求轉(zhuǎn)到另一個(gè)公司去。同時(shí)品牌的認(rèn)知在患者和醫(yī)生心里，轉(zhuǎn)變也是漸進(jìn)的過程。
如果你在美國，打開電視就會(huì)看到這兩家企業(yè)都投放了廣告，在打品牌戰(zhàn)。很多患者可能要求就要使用司美格魯肽，因?yàn)樗鲜羞@么久，名氣非常大。從醫(yī)生的角度來說，換一個(gè)藥也是漸進(jìn)的過程，他可能先給一兩個(gè)病人試，覺得效果好，慢慢再把更多的患者換過去。醫(yī)生并不會(huì)看到臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，或者聽同行議論以后，忽然就把所有的新的患者都換過去，他也是要上手試一下，慢慢換的。
08 生物醫(yī)藥博弈，投資抉擇與減肥藥下半場競爭
郭霆：現(xiàn)在減肥相關(guān)的臨床有不同的肥胖基線：比如說我是從一個(gè)100公斤體重人開始做，還是從一個(gè)80公斤體重的人開始做，還是從一個(gè)120公斤體重的人開始做，這些人是在一個(gè)飲食比較健康的國家，還是在一個(gè)飲食完全不健康的國家做臨床，甚至包括是男女比例它都不一樣。對比這些實(shí)驗(yàn)，需要花費(fèi)科學(xué)家和投資人巨大的心力。
禮來的三靶點(diǎn)藥物，減重效果是非常突出的。但在二期臨床也發(fā)現(xiàn)它有一點(diǎn)點(diǎn)心率、心臟相關(guān)的副作用。這個(gè)問題就涉及到它效果上的增量和新的、小小的副作用應(yīng)該怎么平衡，要明確在什么樣的患者里，受益明顯多于風(fēng)險(xiǎn)。
Yushan：我覺得現(xiàn)在的競爭還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有到，可以下一個(gè)結(jié)論說Amylin就是新一代的天之驕子，還是有非常多的機(jī)制都有可能在將來會(huì)勝出。而且我們不到三期臨床實(shí)驗(yàn)讀出，真的很難判斷到底一個(gè)藥物的有效性以及安全性是不是一定會(huì)比現(xiàn)在市面上的產(chǎn)品要更好。
所以大家說生物醫(yī)藥投資人難做，就是像霆這樣。他需要把整個(gè)網(wǎng)絡(luò)都理清楚，還要更加深入去了解機(jī)制，可能才可以去猜測接下來什么樣的藥企有可能在研發(fā)中勝出。如他所言，生物醫(yī)藥是實(shí)驗(yàn)科學(xué)，是沒有太多的邏輯可循的。
郭霆：難就難在沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)答案，比考試還難。
泓君：你們說生物醫(yī)藥是一個(gè)沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，純實(shí)驗(yàn)科學(xué)的領(lǐng)域。我很好奇，霆你平時(shí)在研究公司和做投資的時(shí)候，是依據(jù)什么來做判斷？能不能跟大家分享一下你的方法論？
郭霆：我們做投資是需要一個(gè)綜合的判斷，而且也經(jīng)常地犯錯(cuò)。我們需要具體地看藥的technical assessment（技術(shù)分析），有一些藥它的確定性更強(qiáng)。比如說腫瘤靶向藥，我們已經(jīng)知道某個(gè)靶點(diǎn)是一個(gè)driver mutation（驅(qū)動(dòng)基因）像一個(gè)開關(guān)，把它打開以后患者的腫瘤就瘋狂生長，關(guān)掉它就不生長。這是非常清晰的生物機(jī)制，這類藥的確定性往往比較強(qiáng)。還有一些藥的確定性它相對強(qiáng)，但不是那么強(qiáng)，我們可以通過研究和相應(yīng)的機(jī)理做相應(yīng)的推理。還有一類藥，它的機(jī)理就是玄學(xué)機(jī)理，非常不清晰。這種藥在二期、三期結(jié)果翻牌以前，你幾乎很難知道它是怎么結(jié)果，生物是非常復(fù)雜的。
泓君：現(xiàn)在的減肥藥市場，你還會(huì)繼續(xù)關(guān)注嗎？它可能最開始的爆點(diǎn)已經(jīng)過去了。我相信這么多的新藥研發(fā)，未來整個(gè)市場也可能會(huì)從一個(gè)藍(lán)海變成一個(gè)紅海。隨著越來越多的競爭者進(jìn)入，它的整個(gè)的利潤率的曲線可能也會(huì)被慢慢壓的越來越平。
郭霆：是的，但同時(shí)也不完全是，減肥藥后面的商業(yè)變化還有相當(dāng)長的歷程要走。借用互聯(lián)網(wǎng)的說法，現(xiàn)在它可能只是減肥藥的上半場的中局，但下半場可能比上半場還要精彩。比如口服藥的上市會(huì)怎么樣改變市場。以及司美格魯肽在世界上很多國家，未來幾年逐漸會(huì)過專利，被仿制藥逐漸地鋪開侵占市場，它的價(jià)格會(huì)急劇下降。同時(shí)在美國，它會(huì)參與美國的IRA醫(yī)保談判，價(jià)格也會(huì)往下走。從不同的給藥方式到復(fù)雜的商業(yè)競爭，從一些新的靶點(diǎn)到新的細(xì)分市場的機(jī)會(huì)，還有很多的路要走。減肥藥商業(yè)市場的演化還在下半場的開局。
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