來(lái)源丨創(chuàng)業(yè)邦（ID：Ichuangyebang）

作者丨劉楊楠

編輯丨海腰

圖源丨百利天恒官網(wǎng)

2月8日，全球首個(gè)進(jìn)入臨床的四抗藥物GNC-038誕生。開(kāi)發(fā)這款藥物的，正是雙抗ADC領(lǐng)域“黑馬”百利天恒。

2024年，百利天恒可謂風(fēng)光無(wú)限，其股價(jià)漲幅超38%，營(yíng)收漲幅更是超900%；62歲的掌舵人朱義身價(jià)隨之增長(zhǎng)超500億元，成為2024年科創(chuàng)板首富。

朱義是誰(shuí)？

1963年，朱義生于四川南充，本科畢業(yè)于四川大學(xué)無(wú)線電系，碩士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物系，博士回到四川大學(xué)讀企業(yè)金融。畢業(yè)后，朱義當(dāng)過(guò)教師，做過(guò)醫(yī)藥代理，也搞過(guò)房地產(chǎn)，賺了第一桶金。

1996年，朱義創(chuàng)辦百利醫(yī)藥（百利天恒前身），一干就是快三十年。

前十五年，他靠化藥和中成藥在國(guó)內(nèi)仿制藥市場(chǎng)畫出一塊自留地；后十五年，他瞄準(zhǔn)國(guó)際抗癌藥領(lǐng)域的“硬骨頭”雙抗ADC藥物，在最難的領(lǐng)域，用最短的時(shí)間，做出最好的成績(jī)，并得到國(guó)際巨頭真金白銀的認(rèn)可，在中國(guó)創(chuàng)新藥“寒冬”的論調(diào)中，上演了一出年度“爽劇”。

而撬動(dòng)這一切的支點(diǎn)，就是百利天恒開(kāi)發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1。2023年12月，百利天恒與跨國(guó)制藥巨頭百時(shí)美施貴寶（以下簡(jiǎn)稱BMS）達(dá)成潛在交易總額84億美元的合作訂單，創(chuàng)下ADC藥物領(lǐng)域最高交付記錄。

2025年1月21日，百利天恒正式啟動(dòng)港股IPO。BL-B01D1即將為百利天恒撬動(dòng)更廣泛的資本效應(yīng)。

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BMS雪中送炭

2023年12月，原本默默無(wú)聞的百利天恒，憑借一筆不尋常的BD合作，在全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域一戰(zhàn)成名。

百利天恒與百時(shí)美施貴寶（簡(jiǎn)稱BMS）達(dá)成了共同開(kāi)發(fā)、共同商業(yè)化BL-B01D1的全球戰(zhàn)略許可及合作協(xié)議。

區(qū)別于傳統(tǒng)的直接授權(quán)（Liscense-out）和“老大哥”恒瑞醫(yī)藥開(kāi)創(chuàng)的“New-co”模式，百利天恒采用了更罕見(jiàn)的“Co-Co”模式，真正和跨國(guó)制藥巨頭平起平坐。

按照協(xié)議，百利天恒獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在中國(guó)大陸的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)，BMS將負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的獨(dú)家許可。此次合作潛在總交易額最高達(dá)84億美元，折合人民幣超過(guò)600億元，創(chuàng)下ADC藥物交付金額的歷史記錄。

2024年3月11日，百利天恒收到百時(shí)美施貴寶約57億元的首付款，為公司2024年前三季度貢獻(xiàn)了94.2%的營(yíng)收。

對(duì)百利天恒而言，這筆首付款可謂雪中送炭。受創(chuàng)新藥研發(fā)投入增加，以及仿制藥業(yè)務(wù)收入逐年減少的影響，百利天恒已連虧三年。

招股書顯示，公司的研發(fā)投入逐年增加。2021-2023年，百利天恒研發(fā)費(fèi)用分別為2.78億元、3.75億元、7.46億元，主要用于核心雙抗和雙抗ADC產(chǎn)品的臨床中后期研究。同時(shí)，受帶量采購(gòu)政策影響，原本的仿制藥業(yè)務(wù)也無(wú)法持續(xù)輸血。2021-2023年，百利天恒累計(jì)虧損約11.7億元。

更讓朱義焦慮的是，公司現(xiàn)金流一度瀕臨斷裂。2020年，公司現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物僅剩4521萬(wàn)元。朱義后來(lái)透露：“2017年，百利天恒拿到奧博資本一筆2.5億元的投資，這筆錢放在賬上3年都沒(méi)有使用；2020年，BL-B01D1上臨床后，這筆錢在一年內(nèi)就花完了。”

BMS這筆首付款總算把百利天恒從懸崖邊拉回了安全地帶。百利天恒在2024年業(yè)績(jī)預(yù)告中表示，預(yù)計(jì)2024年度將實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)36億元。

不過(guò)，今天的百利天恒仍要居安思危。

招股書顯示，截至2024年9月30日，百利天恒現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物約50億元。這個(gè)數(shù)字并不富裕。做一個(gè)粗略對(duì)比，前不久同樣赴港二次上市的“老大哥”恒瑞醫(yī)藥賬面還躺著兩百多億元現(xiàn)金，更不用提輝瑞、BMS等國(guó)際巨頭。

朱義很清楚資本儲(chǔ)備的重要性。

近期接受采訪時(shí)，有媒體問(wèn)到：“國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)要成為一家跨國(guó)藥企，除了全球研發(fā)、運(yùn)營(yíng)、商業(yè)化、供應(yīng)等一體化能力，還需補(bǔ)齊什么？”

朱義說(shuō)：“很多本土Pharma具備‘capability’，但沒(méi)有‘capacity’，而后者亟需資本助力，目前國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)支持力度不夠，去海外資本市場(chǎng)獲資本支持又受到限制，在全球獲得資本的路徑比較遲緩?！?/p>

于是，2025年1月21日，百利天恒正式開(kāi)啟港股IPO。而雙抗ADC藥物“黑馬”BL-B01D1，就是百利天恒此次赴港上市撬動(dòng)投資者想象力的關(guān)鍵籌碼。

招股書提到，BL-B01D1是全球首創(chuàng)也是唯一進(jìn)入臨床階段的靶向EGFR×HER3的雙抗ADC。這也是BMS愿意為之給出84億美元?dú)v史高價(jià)的原因。

BL-B01D1的含金量

作為老牌仿制藥企業(yè)，百利天恒布局創(chuàng)新藥的動(dòng)作在今天看來(lái)還很冒險(xiǎn)。

2010年，國(guó)家衛(wèi)生部七部門聯(lián)合印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品集中采購(gòu)工作規(guī)范》，提出實(shí)行以政府主導(dǎo)、以省（區(qū)、市）為單位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)網(wǎng)上藥品集中采購(gòu)工作。

彼時(shí)，百利天恒已通過(guò)收購(gòu)老牌國(guó)有制藥企業(yè)蜀樂(lè)藥業(yè)，在國(guó)內(nèi)建立起完善的研產(chǎn)銷體系，凈現(xiàn)金流最高達(dá)上億元。

但朱義敏銳捕捉到，這項(xiàng)新政策會(huì)削薄仿制藥的利潤(rùn)，便決定帶領(lǐng)公司入局創(chuàng)新藥。問(wèn)題在于做什么藥？

2010年前后，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門靶向以EGFR、HER2、VEGF等傳統(tǒng)腫瘤靶點(diǎn)為主，多數(shù)企業(yè)選擇me-too或fast-follow策略，但導(dǎo)致靶點(diǎn)重復(fù)和適應(yīng)癥重疊的現(xiàn)象比較突出。

但朱義另辟蹊徑，準(zhǔn)備跳過(guò)從me-too到me-better、me-best、BIC、FIC的“漸進(jìn)”路線，直接一步到位，攻克研發(fā)難度位于創(chuàng)新藥金字塔頂端的FIC藥物，且選擇已經(jīng)坐了多年冷板凳的雙抗ADC藥物為研發(fā)對(duì)象。

很少有人做雙抗ADC不是因?yàn)椴缓茫且驗(yàn)樘y。

ADC（Antibody-Drug Conjugates）藥物是一種抗癌藥物。通俗來(lái)看，傳統(tǒng)的抗癌藥物治療過(guò)程是“無(wú)差別攻擊”，殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死健康細(xì)胞；而ADC藥物勝在“指哪打哪”，可針對(duì)特定癌細(xì)胞精準(zhǔn)出擊，因此也被稱為“靶向化療”或“生物導(dǎo)彈”。

ADC藥物還根據(jù)靶向的靶點(diǎn)數(shù)目分為單抗、雙抗、多抗多種分類?？贵w數(shù)目越多，療效越廣泛，但研發(fā)難度也更高。早期ADC藥物（如Mylotarg）在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致其在2010年被撤市。

但朱義堅(jiān)定認(rèn)為，百利天恒要做ADC。原因很簡(jiǎn)單，從原理上說(shuō)，ADC對(duì)癌細(xì)胞殺傷力更強(qiáng)，抗癌效果更好。

“那個(gè)時(shí)候選擇布局ADC項(xiàng)目，我們的策略不是基于賽道火不火，而是從科學(xué)和腫瘤生物學(xué)的底層邏輯出發(fā)，我們發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物殺傷力還不夠，比如PD-1單藥治療時(shí)ORR并不高。這類藥物只是讓受到抑制的免疫功能恢復(fù)正常，從而具有一定的抗腫瘤效應(yīng)，而不是把免疫系統(tǒng)激發(fā)到更高的攻擊狀態(tài)?！敝炝x曾表示。

更冒險(xiǎn)的是，朱義直接從雙抗ADC做起，并選擇攻克EGFR、HER3兩個(gè)靶點(diǎn)，這讓研發(fā)工作難上加難。

首先在公司內(nèi)部遇到了阻力，一眾科學(xué)家們認(rèn)為單抗ADC毒性問(wèn)題都沒(méi)有解決，為什么要做雙抗？更不用說(shuō)HER3靶點(diǎn)一度被認(rèn)為是最難啃的骨頭，數(shù)十年來(lái)，諾華、羅氏等國(guó)際巨頭均躍躍欲試，但都在HER3上跌了跟頭。

但朱義依然決定要從零開(kāi)始，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，靶點(diǎn)確認(rèn)，抗體發(fā)現(xiàn)，藥理藥效研究，到整個(gè)ADC偶聯(lián)工藝開(kāi)發(fā)全部自己做。

2023年6月，百利天恒在ASCO會(huì)上匯報(bào)BL-B01D1的首個(gè)人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。BL-B01D1是一款可同時(shí)靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例患者中，中位隨訪4.1個(gè)月時(shí)，整體ORR（Objective Response Rate，客觀緩解率）為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

數(shù)據(jù)一出，百利天恒一鳴驚人，營(yíng)收TOP10的跨國(guó)藥企中，曾有8家向百利天恒伸出橄欖枝。

BL-B01D1在這么快的時(shí)間內(nèi)做出成績(jī)，和朱義的戰(zhàn)略選擇有很大關(guān)系。

海內(nèi)海外雙循環(huán)

百利天恒的創(chuàng)新藥研發(fā)幾乎和出海布局同時(shí)進(jìn)行。和新藥研發(fā)一樣，百利天恒出海的步子也相對(duì)“激進(jìn)”。

今天的時(shí)代語(yǔ)境下，所謂“出海”，早已不再是單薄的貿(mào)易鏈接，而要真正扎根本土，從技術(shù)、產(chǎn)品、組織、文化、商業(yè)模式等方面全面融入當(dāng)?shù)厣虡I(yè)生態(tài)。

在這一點(diǎn)上，朱義思路也頗為超前。早在2014年，百利天恒就在北美建立全資子公司西雅圖免疫 （Systimmune）。

很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)于有出海計(jì)劃的中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)而言，在海外建立子公司是常見(jiàn)策略，但部分企業(yè)基于成本或戰(zhàn)略考量，傾向于將子公司職能聚焦于合規(guī)或BD需求，而非重點(diǎn)布局本地研發(fā)。

但朱義到美國(guó)調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，真正的創(chuàng)新總是稀缺的，無(wú)論是哪個(gè)行業(yè)或領(lǐng)域。即使在美國(guó)，大部分創(chuàng)新也屬于“微創(chuàng)新”。因此，百利天恒一開(kāi)始就將Systimmune定位為美國(guó)研發(fā)中心，要做0-1的創(chuàng)新。

為此，朱義曾親自到美國(guó)招人。

2014年前后，正值美國(guó)生物醫(yī)藥的寒冬，安進(jìn)、BMS、輝瑞等跨國(guó)巨頭均大幅裁員，市場(chǎng)上突然多出幾千名科學(xué)家的建立，朱義將珍珠一粒粒收集，用半年時(shí)間找齊了掌握抗體發(fā)現(xiàn)、抗體工程、評(píng)估等核心技術(shù)的科學(xué)家。朱義一度感慨：“要不是（美國(guó)）生物醫(yī)藥行業(yè)寒冬我招不到人?！?/p>

此后，Systimmune聚焦腫瘤類藥物研發(fā)，逐步建立起針對(duì)單克隆抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、ADC和融合蛋白等的技術(shù)平臺(tái)。

同時(shí)，百利天恒在國(guó)內(nèi)成立多特生物，作為國(guó)內(nèi)研發(fā)中心，和西雅圖免疫形成呼應(yīng)。西雅圖免疫創(chuàng)新能力強(qiáng)，主要負(fù)責(zé)“0”到“1”，做前端創(chuàng)新；國(guó)內(nèi)則完成“1”到“N”的部分，因?yàn)閲?guó)內(nèi)研發(fā)效率高。西雅圖團(tuán)隊(duì)將早期研發(fā)數(shù)據(jù)反饋給國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)，用于后續(xù)的臨床前和臨床研究。國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)在后續(xù)研發(fā)過(guò)程中積累的臨床測(cè)試數(shù)據(jù)，又反饋給西雅圖團(tuán)隊(duì)，用于進(jìn)一步的技術(shù)迭代和創(chuàng)新。

就在2月8日，百利天恒又傳出好消息。其開(kāi)發(fā)的四特異性結(jié)構(gòu)的“靶向免疫”抗體藥物GNC-038，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床的四抗藥物。

朱義的“鐵手腕”

就像SpaceX、特斯拉離不開(kāi)馬斯克，恒瑞醫(yī)藥離不開(kāi)孫飄揚(yáng)一樣，今天的百利天恒同樣離不開(kāi)朱義。

朱義曾從自己教育背景出發(fā)，解釋過(guò)自己執(zhí)著做ADC藥物的決策邏輯：

“百利天恒做ADC和我的教育背景有很大關(guān)系，我本科學(xué)的是無(wú)線電，碩士學(xué)的是生物物理，博士讀的是金融。學(xué)金融告訴我掙錢很重要，我覺(jué)得腫瘤領(lǐng)域肯定能夠掙大錢；碩士學(xué)生物物理，讓我對(duì)腫瘤生物學(xué)有了很好的理解，包括對(duì)抗體類的藥物、蛋白質(zhì)有了很好的理解。

無(wú)線電物理專業(yè)有一個(gè)課程是做雷達(dá)，怎么引導(dǎo)導(dǎo)彈進(jìn)行攻擊，其中很重要的就是核導(dǎo)彈。當(dāng)時(shí)做藥物研發(fā)，腫瘤是一個(gè)類器官的組織，所以對(duì)它的攻擊，要進(jìn)行大規(guī)模殺傷，就像核導(dǎo)彈一樣。核導(dǎo)彈基本上由三部分組成，一部分叫靶向器，一部分叫效應(yīng)器，中間有個(gè)連器和釋放器，其實(shí)ADC就是這樣一類‘武器’，攻擊的目標(biāo)就是腫瘤。

所以從攻擊腫瘤這種類組織進(jìn)行大規(guī)模殺傷的角度看，ADC是最好的一類武器。效應(yīng)器可以是毒素，也可以是現(xiàn)在的核藥，也可以是其他的效應(yīng)器，比如T細(xì)胞。

人類進(jìn)化的億萬(wàn)年間，已經(jīng)在人體上進(jìn)化出了能夠很好地靶向很多組織細(xì)胞表面靶點(diǎn)的靶向器一一抗體，包括靶向腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)，關(guān)鍵在于我們?nèi)绾胃咝Ю?。所以發(fā)展這類型的藥物，其實(shí)是基于這些背后的底層邏輯?！?/p>

不過(guò)，盡管有充分的理論論證過(guò)程，但真正的藥物研發(fā)往往帶有一定“玄學(xué)”色彩，“10年花費(fèi)10億美元”的“雙十定律”在全球藥企頭頂籠罩多年，大把專家、大筆資金投入數(shù)年，最終換來(lái)一場(chǎng)空的失敗故事屢見(jiàn)不鮮。

百利天恒用十年時(shí)間交出了BL-B01D1這份答卷，難免有運(yùn)氣成分，但偉大無(wú)法被計(jì)劃，真正的成功往往充滿偶然。

朱義或許就是百利天恒各個(gè)決策背后最大的偶然因素。朱義身上有一股“狠勁”，要么不做，要做就一步到位，并且每一步都有明確指向。

這一點(diǎn)在2017年接觸奧博資本時(shí)就有體現(xiàn)。

奧博資本是美國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域最大的風(fēng)投機(jī)構(gòu)，朱義希望借助奧博的號(hào)召力，幫百利天恒在美國(guó)打開(kāi)影響力?！拔覀儺?dāng)時(shí)在美國(guó)招科學(xué)家面臨比較尷尬的情況，每一個(gè)科學(xué)家看到我們是來(lái)自中國(guó)的企業(yè)，都會(huì)問(wèn)我們到底是要做仿制藥還是做創(chuàng)新藥？但自從奧博資本進(jìn)來(lái)后，就沒(méi)有這個(gè)問(wèn)題了。有奧博在，科學(xué)家也會(huì)覺(jué)得資金上沒(méi)有問(wèn)題?！?/p>

即使面對(duì)BMS這樣強(qiáng)勢(shì)的國(guó)際巨頭，朱義也不怯場(chǎng)。

在和BMS談判前，朱義就定下一條原則，不接受“地板價(jià)”“掃貨價(jià)”，要按照正常的國(guó)際行業(yè)慣例來(lái)談，交易量幾何模式參照日本藥企第一三共和阿斯利康的合作，合作雙方共同開(kāi)發(fā)、共同商業(yè)化——中國(guó)藥企和國(guó)際巨頭的談判還沒(méi)有這樣的合作先例，朱義請(qǐng)來(lái)的律師一度不敢在談判桌上提出這個(gè)并不逾矩的訴求。

畢竟天平兩端力量過(guò)于懸殊，一方是從仿制藥轉(zhuǎn)型而來(lái)、尚且初出茅廬的創(chuàng)新藥“新秀”，一方是營(yíng)收達(dá)到全球TOP10的跨國(guó)制藥巨頭，誰(shuí)來(lái)掌握話語(yǔ)權(quán)似乎顯而易見(jiàn)。

但朱義不退讓。他讓律師當(dāng)翻譯，自己坐上了談判桌，并用BL-B01D1的臨床數(shù)據(jù)作為最后的籌碼。正式簽約前，百利天恒向BMS展示了800多名患者的數(shù)據(jù)，這是ADC歷史交易中單個(gè)項(xiàng)目所提供的最大數(shù)據(jù)集，最終讓BMS接受了共同開(kāi)發(fā)、共同商業(yè)化的條件。

朱義更大的野心在于，讓中國(guó)的FIC創(chuàng)新藥能坐上全球創(chuàng)新藥研發(fā)的牌桌。

相比84億美元的交付金額，朱義更希望得到BMS的研發(fā)和商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，和BMS利益共享、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，最終讓百利天恒成長(zhǎng)為BMS一樣的跨國(guó)制藥巨頭。

不過(guò)，所有的野心與期望，都落在仍在三期臨床測(cè)試階段的BL-B01D1和即將進(jìn)入臨床測(cè)試的GNC-038身上。BL-B01D1最終能否順利上市，以及實(shí)際的上市表現(xiàn)都牽連著百利天恒之后的生命線。這場(chǎng)創(chuàng)新藥“爽劇”能否有完美結(jié)局，還需要由市場(chǎng)決定。

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